Дулоксента капсулы по 30 мг, 30 шт.

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула кишечнорастворимая твердая содержит 30 мг дулоксетина в виде гидрохлорида дулоксетина;

другие составляющие: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромелоза, сахароза, гипромелозы фталат, тальк, триэтилцитрат;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132), желатин, краска типографская (шеллак, железа оксид черный (Е 172)).

Капсулы кишечнорастворимые жесткие.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета пеллеты в желатиновой твердой капсуле размером № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой темно-синего цвета; на корпусе напечатано 30 черным цветом.

Психоаналептики. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Механизм действия

Дулоксетин-это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-ТН) и норадреналина (НА). Он слабо подавляет обратный захват дофамина, без значительного сродства к гистаминергическим и дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозное действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе.

Дулоксетин назначают в виде отдельного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6), с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую изменчивость между субъектами (всего 50-60%), частично из-за пола, возраста, курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Абсорбция

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация

Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основе исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов, которые плохо метаболизируют CYP2D6, специально не исследовали. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение

Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме - 101 л/ч.

Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы населения

Пол: фармакокинетические различия были обнаружены между мужчинами и женщинами (видимый клиренс из плазмы крови примерно на 50% ниже у женщин). На основе совпадения диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст: фармакокинетические различия были выявлены между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у пациентов пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания корректировки дозы. Как общая рекомендация, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные по дулоксетину ограничены у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс B по классификации Чайлда-пью) повлияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79% ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC - в 3,7 раза выше у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не исследовалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Матери, которые кормят грудью. Действие дулоксетина изучали у 6 кормящих женщин, у которых прошло по крайней мере 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, а его равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетику дулоксетину у детей в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством, после перорального приема 20-120 мг один раз в сутки, характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных 3 исследований. Модельно-предсказуемые концентрации дулоксетина в плазме крови у педиатрических пациентов преимущественно были в пределах диапазона концентраций, который наблюдался у взрослых пациентов.

• Лечение большого депрессивного расстройства.
• Лечение диабетической периферической нейропатической боли.
• Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Дулоксента показан взрослым.

Дополнительную информацию см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказанием для применения препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, это может вызвать печеночную недостаточность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дулоксетин нельзя назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).

Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или в течение по крайней мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома. Исходя из периода полувыведения дулоксетина, после прекращения приема Дулоксенти® перед началом применения ингибиторов МАО необходимо пройти не менее 5 дней (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид - это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство Дулоксента® (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), что является сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77% и увеличивает AUCo-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему.

Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на центральную нервную систему, систематически не оценивался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Поэтому следует быть осторожными при применении Дулоксента® в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, действующими на ЦНС, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, нейролептики, фенобарбитал, седативные антигистаминные средства).

Серотониновый синдром. Редко сообщали о серотониновый синдром у пациентов, которые применяли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗССН) вместе с серотонинергическими агентами. Нужно с осторожностью назначать Дулоксетин в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, ингибиторами МАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, бупренорфином, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP1A2: на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не повлияло одновременное применение с дулоксетином (60 мг дважды в сутки).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин-умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита, поэтому никаких корректировок дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [TCAs], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей INR, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в ИНР с начального уровня или в фармакокинетике R - или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетину с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетину с фамотидином, не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетину после введения пероральной дозы 40 мг

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50% более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с лицами, которые не курят.

Эпилептические приступы и мании. Как и в случае применения других препаратов, действующих на центральную нервную систему, пациентам с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать при условии принятия мер предосторожности.

Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщали о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с уже имеющейся гипертонической болезнью. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, чье состояние может быть поставлено под угрозу из-за увеличения пульса или повышения артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или постепенное прекращение приема (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой гипертензией дулоксетин не следует начинать (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Информацию о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы».

Синдром серотонина. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, СИОЗССН, трициклические антидепрессанты или триптани), агенты, которые ухудшают метаболизм серотонина, такие как ингибиторы MAO, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, или бупренорфином, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время инициирования лечения и увеличения дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, ажиотаж, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некогерентность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея).

Препараты, содержащие траву зверобоя. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Дулоксента® и растительных препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum).

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия, связанная с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические расстройства, при которых следует назначать препарат Дулоксента®, также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения.

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщали о случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

В течение терапии, особенно на ранних этапах и при изменении дозировки, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, прежде всего за теми, которые находятся в группе риска, а также осуществлять соответствующее изменение дозировки. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщали о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.

Применение детям и подросткам до 18 лет.

Дулоксента® не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с самоубийством (попытки суицида и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической потребности решение о лечении все же принято, пациента следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов (см. раздел «Фармакодинамика»). Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные по безопасности для детей и подростков относительно роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагии. Сообщали о нескольких случаях геморрагий, в частности кровоизлияний, пурпуры, желудочно-кишечного кровотечения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗЗСН), включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, которые принимают антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина сообщали о случаях гипонатриемии, включая случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у людей пожилого возраста, особенно в сочетании с условиями, которые приводят к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациентам пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены являются достаточно частыми, особенно при резком прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях побочные явления, которые наблюдались после резкого прекращения лечения, возникали примерно у 45% пациентов, получавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗССН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Чаще всего описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми, обычно случаются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению дулоксетину в дозировке 120 мг людям пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены Поэтому следует быть осторожными при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. раздел «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Акатизия / психомоторное беспокойство. Прием дулоксетина приводит к развитию акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь невозможностью сидеть или стоять на месте. Подобные проявления возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под разными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, головное депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.

Повышение уровней энзимов печени. Значительное повышение энзимов печени (в 10 раз больше нормы) или поражение печени с холестазом или значительное повышение энзимов вместе с поражением печени возникали редко (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще всего об этих явлениях сообщали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС/ ингибиторы обратного захвата серотонина норадреналина СИОЗССН могут вызвать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции.»). Сообщали о длительной половой дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема СИОЗС/СИОЗССН.

Наличие сахарозы. Препарат Дулоксента® содержит сахарозу. Нельзя назначать твердые кишечнорастворимые капсулы Дулоксента® пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Исследование влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Препарат Дулоксента может проявлять седативный эффект и головокружение. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае, когда они испытывают седацию или головокружение, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами.

Беременность

Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое влияние.

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения больших врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, которые применяли дулоксетин в первом триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, которые применяли дулоксетин в первом триместре) Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, показал неубедительные результаты.

В исследовании, проведенном в ЕС, влияние дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, применявших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них прошли в период с 35 до 36 недель беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия дулоксетина в течение месяца до рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛОН с лечением СИЗОС не исследовали, этот потенциальный риск не может быть исключен с применением дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного приема серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, что ожидаемая польза превосходит потенциальный риск для плода. Женщинам, принимающим дулоксетин, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность.

Кормление грудью

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко, данные получены на основе исследования 6 кормящих пациентов, не кормивших своих детей грудью. Установленная дозировка для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью при приеме дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших токсичность у матери.

Для переорального применения

При большом депрессивном расстройстве начальная и рекомендуемая поддерживающая доза дулоксетина составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки может быть повышена до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенной на равные приемы. Возможность назначения дозы более 120 мг не оценивалась систематически с точки зрения клинических данных. Однако нет клинических данных о том, что для пациентов, не реагирующих на исходную рекомендуемую дозу, будет эффективным увеличение дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 нед.

После стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива. Для пациентов, реагирующих на дулоксетин и имеющих в анамнезе повторные эпизоды большой депрессии, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг/сут.

При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

Для пациентов с большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг/сут оказались эффективными и были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому для пациентов с недостаточным эффектом лечения дозу 60 мг можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости.

После достижения стойкого терапевтического эффекта рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива.

При диабетической периферической нейропатической боли начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от еды. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг/сут, распределенной на равные приемы, были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительное изменение между индивидами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, некоторые пациенты с недостаточным эффектом лечения дозой 60 мг могут извлечь пользу от более высокой дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 мес. У пациентов с неадекватной исходной реакцией дополнительная реакция после этого периода маловероятна. Терапевтический эффект следует регулярно переоценивать (по крайней мере, каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу на основе возраста. Однако, как и при применении любых лекарственных средств, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при применении препарата Дулоксента в дозе 120 мг/сут для лечения большого депрессивного расстройства или генерализованного тревожного расстройства, данные по которым ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Дулоксента нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, вызывающими нарушения функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы пациентам со слабой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) не применяется (см. «Противопоказания»).

Дети.

Дулоксетин не применять детям и подросткам до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за проблем безопасности и эффективности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей 7-17 лет не установлены. Текущие доступные данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения периферической диабетической нейропатической боли не изучали. Данные отсутствуют.

Прекращение лечения.

Следует избегать внезапного прекращения лечения. После прекращения лечения Дулоксентом дозу следует постепенно снижать в течение периода по меньшей мере от одной до двух недель, чтобы уменьшить риск отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность восстановления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но постепенно.

Клинические исследования применения дулоксетина детям не проводились, поэтому его не применяют в педиатрической практике.

Сообщали о приеме больших доз (до 5400 мг) препарата в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Были некоторые летальные случаи, в основном при смешанной передозировке, но также при применении дулоксетина отдельно в дозе примерно 1000 мг. Симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические припадки, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместным, если его проводить сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных побочных реакций были от легкой до умеренной степени, обычно начинались в начале терапии, и большинство имели тенденцию исчезать даже после продолжения терапии.

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались при приеме дулоксетина, в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) , очень редко (<1/10000).

В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул кишечнорастворимых твердых в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.