Дополо концентрат для инфузий по 2 мг/мл, 25 мл, 1 шт.

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид (doxorubicin);

1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального в перечислении на доксорубицину гидрохлорид – 2 мг;

другие составляющие: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина натриевая соль (МПЭГ гистидин, сахароза, гидроксид натрия, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий, липосомальный.

Основные физико-химические свойства: липосомальная полупрозрачная дисперсия красного цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин. Код ATX L01D B01.

Доксорубицина гидрохлорид – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, полученный из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов обусловлены угнетением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, вероятно, результат интеркаляции антрациклина между соседними парами основ двойной спирали ДНК, что препятствует ее развертыванию для дальнейшей репликации.

Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывание перинуклеарного хроматина, быстрое угнетение митотической активности, синтез нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных аберраций.

Лекарственное средство Дополо представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в кровотоке. Пегилированные липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метотоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Эти линейные МПЭГ-группы выступают над поверхностью липосомы, образуя защитную оболочку, что уменьшает возможность взаимодействия между двухслойной липидной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицина длительно циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицина показывают, что по меньшей мере 90% лекарственного средства остается инкапсулированным в липосомах в кровотоке. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр составляет примерно 100 нм) для интактного прохождения (экстравазации) через поврежденные кровеносные сосуды, питающие опухоль. Признаки проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопление в тканях опухолей были замечены у мышей с карциномой толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоши. Пегилированные липосомы имеют также малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе содержат гидрохлорид доксорубицина инкапсулированным в течение периода пребывания липосомы в циркуляции (кровотока).

Фармакокинетика доксорубицина в плазме крови значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицина гидрохлорида. В низких дозах (10–20 мг/м2) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику, в интервале доз от 10 до 60 мг/м2 – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид значительно распределяется в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м2) и быстро выводится (24-73 л/ч/м2). В отличие от него фармакокинетический профиль доксорубицина указывает, что лекарственное средство находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости, и его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для лекарственного средства, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (который составляет от 90% до 95% измеренного доксорубицина), значительно выше показателей стандартного гидрохлорида доксорубицина.

Метаболизм

Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, определяли в плазме крови в концентрациях 0,8-26,2 нг/мл у пациентов, получавших 10 мг/м2 или 20 мг/м2 лекарственного средства.

Выведение

Плазматический клиренс общего доксорубицина после применения гидрохлорида липосомального доксорубицина составлял 0,041 л/ч/м2 при дозе 20 мг/м2. После введения гидрохлорида доксорубицина плазматический клиренс доксорубицина составлял 24-35 л/ч/м2.

Лекарственное средство Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами гидрохлорида доксорубицина.

• Как монотерапия у пациентов с метастатическим раком молочной железы при существовании повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированного с обычной формой доксорубицина.
• Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной.
• Для лечения множественной миеломы в комбинации с бортезомибом пациентам, ранее не получавшим лечение бортезомибом и получившим по меньшей мере одну предварительную терапию, перенесли трансплантацию костного мозга или которым трансплантация не показана.
• Для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши пациентам после неудачной предварительной системной химиотерапии или непереносимости такой терапии пациентам с низким уровнем CD4 (< 200 CD4 лимфоцитов/мм3) и распространенными формами болезни с поражением слизистых оболочек и кожи или внутренних органов.

Лекарственное средство Дополо можно применять как средство первой линии системной химиотерапии или как средство терапии второй линии химиотерапии у пациентов, больных СПИДом ассоциированной саркомы Капоши, у которых болезнь прогрессировала во время проведения терапии, или у пациентов, для которых неприемлема предварительная комбинированная системная химиотерапия, что включало по меньшей мере два из следующих агентов: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису или сое или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Препарат не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Не следует применять пациенткам в период кормления грудью.

Исследований взаимодействия лекарственного средства Дополо с другими лекарственными средствами не проводили.

Существуют данные, что при исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в комбинации с традиционными химиотерапией пациенткам с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным гидрохлоридом доксорубицином. Лекарственное средство Дополо может усугублять токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств. У пациентов с солидными опухолями (в том числе с раком яичников), сопутствующими циклофосфамидам или таксанам, не было зафиксировано новых аддитивных токсических реакций. У больных СПИДом при применении стандартного доксорубицина гидрохлорида были зарегистрированы случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксических, необходимо соблюдать осторожность.

Для ведения случаев побочных реакций, таких как ладонно подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, можно уменьшить дозу лекарственного средства или отложить его введение. Рекомендации по модификации доз лекарственного средства при развитии таких побочных реакций приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика липосомального гидрохлорида доксорубицина у пациентов с нарушениями функции печени изучена недостаточно. Выведение доксорубицина из организма происходит в основном с участием печени. Следует уменьшать дозу липосомального гидрохлорида доксорубицина при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше.

До получения дальнейшего опыта пациентам с нарушениями функции печени дозу лекарственного средства следует уменьшать исходя из опыта применения лекарственного средства в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников, таким образом в начале терапии, если уровень билирубина составляет 1,2-3,0 мг /дл, первую дозу уменьшают на 25%. Если уровень билирубина > 3,0 мг/дл, первую дозу следует снижать на 50%. Если пациент перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, во 2 цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25%, во 2 цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50%, во 2-м цикле ее следует повышать до 75% полной дозы. При переносимости дозу в последующих циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением лекарственного средства следует оценить функцию печени с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доксорубицин метаболизируется в основном печенью и выводится с желчью, потребности коррекции дозы нет. Данные популяционной фармакокинетики (в интервале исследованных значений клиренса креатинина: 30-156 мл/мин) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс гидрохлорида доксорубицина. Данные о фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и спленэктомией

Из-за отсутствия опыта применения лекарственного средства дополо пациентам, которым была сделана спленэктомия, таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется.

Лекарственное средство Дополо не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений (21-75 лет) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственного средства.

Кардиотоксичность

Всем пациентам, применяющим лекарственное средство Дополо, рекомендуется регулярный и частый мониторинг функции сердца путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, депрессия сегмента S-T и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии лекарственным средством. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфического теста антрациклинового повреждения миокарда.

К более специфическим по сравнению с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца относятся измерение фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA). Эти методы необходимо использовать регулярно перед началом терапии лекарственным средством и периодически в течение периода лечения для определения острых изменений и после завершения лечения для определения отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением лекарственного средства, превышающего кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклина в течение жизни.

Вышеупомянутые тесты и методы обследования для мониторинга работы сердца в период терапии антрациклинами следует применять в следующем порядке: ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением лекарственного средства, следует тщательно взвесить пользу от продолжения терапии и риска поражения миокарда.

Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими лечения, применять лекарственное средство можно только в случае, когда польза от лечения превышает риск для пациента.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции сердца необходимо соблюдать осторожность.

Доксорубицина гидрохлорид может вызвать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. В случае подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенно уменьшилась по сравнению со значениями к началу терапии и/или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически релевантного значения (например, < 45%), можно рассмотреть целесообразность проведения миокардиальной биопсии. польза от продолжения терапии по сравнению с риском развития необратимого поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной гидрохлоридом доксорубицином, обычно пропорционален кумулятивному воздействию лекарственного средства. Связь между кумулятивной дозой лекарственного средства и риском сердечной токсичности не определена.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предварительных изменений ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, которым применяли другие антрациклины. При расчете общей дозы гидрохлорида доксорубицина необходимо обязательно учитывать любое предварительное (или сопутствующее) применение кардиотоксических соединений, таких как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м2 у пациентов с предварительным облучением средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиологической безопасности схемы дозирования лекарственного средства, рекомендованной в случае как рака молочной железы, так и рака яичников (50 мг/м2), подобен профилю безопасности лекарственного средства при его применении в дозе 20 мг/м2 пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Миелосупрессия

Большинство пациентов, получающих курс лечения Дополо, имеют начальную миелосуперсию вследствие таких факторов как, например, ВИЧ-инфицирование или многократных курсов сопутствующего или предварительного медикаментозного лечения или опухолей с вовлечением костного мозга. Существуют данные, что у пациенток с раком яичников, которым лекарственное средство применяли в дозе 50 мг/м2, миелосупрессия была обычно легкой или умеренной степени тяжести, носила обратимый характер и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что при клиническом исследовании по сравнению доксорубицина гидрохлорида и топотекана частота сепсиса, связанного с применением лекарственного средства, в группе пациенток с раком яичников, которым применяли доксорубицина гидрохлорид, была существенно ниже, чем в группе применения топотека. Небольшая частота случаев миелосупрессии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым применяли гидрохлорид доксорубицина в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения лекарственного средства пациенткам с раком яичников, у лиц со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши миелосупрессия по-видимому является дозоограничивающим нежелательным эффектом. В связи с возможным подавлением костного мозга во время проведения терапии лекарственным средством необходимо проверять картину крови, по меньшей мере, перед введением каждой дозы лекарственного средства.

Устойчивая тяжелая миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению с применением блеомицина/винкристина частота оппортунистических инфекций была заметно больше для терапии лекарственным средством. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Вторичные злокачественные гематологические заболевания

Как и при применении других антинеопластических средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазии. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Вторичные новообразования полости рта

Известны случаи вторичного рака полости рта, которые были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения доксорубицина гидрохлорида или у тех, кто получал кумулятивные дозы лекарственного средства более 720 мг/м2. Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время применения доксорубицина гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать наличие язв в полости рта или любого дискомфорта в полости рта, что может указывать на вторичный рак полости рта. Сменная фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицина, которые приводят к повышенному токсическому воздействию на кожу и мукозиту по сравнению со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований ротовой полости.

Реакции, связанные с инфузией

Серьезные, иногда угрожающие жизни реакции, связанные с инфузией, характеризующиеся одним или более из следующих симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, артериальная гипертензия , тахикардия, зуд, повышенное потоотделение, одышка, отек лица, озноб, боли в спине, ощущение сжатия в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, артериальная гипотензия, синкопе, которые могут возникать через несколько минут после начала инфузии лекарственного средства. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов, как правило, достаточно временно прекратить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо держать готовые лекарственные средства для лечения таких симптомов (например, антигистаминные лекарственные средства, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко появляются после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин с последующим повышением дозы при хорошей переносимости препарата (см. Способ применения и дозы). При возникновении тяжелых или угрожающих жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить.

Синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (ДПЭ)

ДПЭ характеризуется болезненными пятнистыми высыпаниями на коже и покраснением. У пациентов, испытывающих эти симптомы, обычно наблюдается после двух или трех циклов лечения. .Для профилактики и лечения ДПЭ рекомендуется применять пиридоксин в дозе 50-150 мг на сутки и кортикостероиды, однако эти методы лечения не оценивались в фазе III исследований. Другие методы предотвращения и лечения ДПЭ включают охлаждение рук и ног прохладной водой (замачивания, ванны или плавания, с избеганием чрезмерного тепла/горячей воды и ограничений – носков, перчаток или перчаток). обувь).

ДПЭ в основном связаны со схемой дозирования, и его можно снизить, увеличив интервал между дозами на 1-2 недели лечения. Однако эта реакция может быть тяжелой и изнурительной у некоторых пациентов и может требовать прекращения лечения.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У пациентов, получавших пегилированный липосомальный доксорубицин, наблюдались случаи ИЗЛ, которое могло иметь острое начало (см. раздел «Особенности применения»). прекратить и немедленно обследовать этих пациентов. подтверждено, следует прекратить применение препарата и назначить пациенту соответствующее лечение.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатой ​​сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте внутривенного введения препарата. вену. Боль можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. обеспечивается нанесением 1% гидрокортизоновой мази местно. тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации.

Сахарный диабет

Следует учесть, что каждый флакон лекарственного средства Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Частые побочные реакции, требовавшие коррекции дозы или прекращение применения лекарственного средства, приведены в разделе «Побочные реакции».

Больные с наследственной непереносимостью сахарозы

Данное лекарственное средство содержит в своем составе сахарозу. Не следует принимать больным с наследственной непереносимостью сахарозы.

Лекарственное средство Дополо не влияет или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Существуют данные, что применение доксорубицина гидрохлорида редко (< 5%) сопровождалось головокружением и сонливостью. Пациенты при развитии этих симптомов должны избегать вождения и использования сложной техники.

Беременность

Известно, что применение доксорубицина гидрохлорида в период беременности приводит к врожденным порокам. Поэтому данное лекарственное средство противопоказано в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала доксорубицина гидрохлорида, женщинам репродуктивного возраста и их должны использовать эффективные средства контрацепции во время применения лекарственного средства Дополо и в течение 8 месяцев после завершения лечения.

Мужчинам-партнерам следует посоветовать рекомендовано использовать эффективные средства контрацепции и не начинать ребенка избегать беременности во время лечения препаратом Дополо, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии Дополо.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли лекарственное средство дополо в грудное молоко человека. Многие лекарственные средства, включая антрациклины, проникают в грудное молоко и существует возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев. Матери следует прекратить кормление грудью до начала терапии Дополо. Специалисты в области здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых обстоятельствах не кормить грудью своих детей во избежание передачи ВИЧ.

Бесплодие

Женщины. У женщин репродуктивного возраста лекарственное средство может вызвать бесплодие и аменорею. При применении препарата может иметь место преждевременная менопауза. Возобновление менструаций и овуляции зависит от возраста женщины.

Мужчины. Применение лекарственного средства может привести к поражению сперматозоидов и тестикулярной ткани, что может привести к развитию генетических аномалий плода. Данный препарат может вызвать олигоспермию, азооспермию и перманентную потерю фертильности. У некоторых мужчин были сообщения о возвращении количества сперматозоидов к нормальному уровню. Это может произойти в течение нескольких лет после завершения лечения.

Лекарственное средство Дополо следует применять только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на применении цитотоксических средств.

Лекарственное средство Дополо нельзя применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами гидрохлорида доксорубицина.

Лекарственное средство вводить в виде внутривенной инфузии.

Лекарственное средство нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5% раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разбавление лекарственного средства и свести к минимуму риск тромбоза и экстравазации. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Приготовление раствора

Приготовление раствора следует проводить в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дозы < 90 мг: растворять дополо в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Дозы ≥ 90 мг: растворять дополо в 500 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Разведенный раствор доксорубицина гидрохлорида липосомального следует хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С (36–46°F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать сразу.

Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц или обесцвечивание. Не применять лекарственное средство при наличии признаков образования преципитатов или других частиц.

Рак молочной железы/рак яичников/множественная миелома

Для минимизации риска развития побочных реакций от инфузии начальную дозу гидрохлорида липосомального доксорубицина следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если побочные реакции от инфузии не наблюдаются, дальнейшие инфузии лекарственного средства можно вводить в течение 60 минут.

Если у пациента возникла побочная реакция от инфузии, методику проведения инфузии следует скорректировать следующим образом: 5% общей дозы медленно вводить в течение первых 15 минут. В случае переносимости без развития побочных реакций можно продолжать введение лекарственного средства еще 15 минут, увеличив скорость инфузии вдвое. Если переносится введение, можно продолжать инфузию в течение еще 1 часа; общее время инфузии будет при этом составлять 90 минут.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Лекарственное средство Дополо развести в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий и внутривенно вводить более 30 минут.

Не следует слишком быстро вводить лекарственное средство через инфузионную систему.

Не смешивать доксорубицину липосомальный гидрохлорид вместе с другими лекарственными средствами.

Лечение потенциальной экстравазации

Следует прекратить введение лекарственного средства при ощущении жжения, покалывания или других признаков перивенозной инфильтрации или экстравазации. Подтвержденную или потенциальную экстравазацию следует лечить следующим образом:

• Не вынимать иглу для принятия мер по аспирации внесосудистой жидкости.
• Не промывать инфузионную систему.
• Избегайте применения давления на эту зону.
• На пораженную зону следует прикладывать лед по 15 минут 4 раза в день в течение 3 дней.
• Если экстравазация произошла в конечности, следует поднять конечность.

Рак молочной железы/рак яичников

Лекарственное средство вводить внутривенно в дозе 50 мг/м2 1 раз в 4 недели в течение периода, пока не наблюдается прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома

Лекарственное средство Дополо вводить в дозе 30 мг/м2 на 4-й день режима 3-недельного бортезомиба в виде 1-часовой инфузии, вводимой сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дней каждые 3 недели. Дозу следует повторять, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. В день 4 дозировка обоих лекарственных средств может быть отложена до 48 часов в случае необходимости. Дозы бортезомиба должны быть не менее 72 часов.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

Рекомендуемая доза лекарства Дополо составляет 20 мг/м2. Лекарственное средство вводить внутривенно 1 раз в 2-3 нед. Следует избегать введения лекарственного средства с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного средства в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется использовать лекарственное средство в течение 2-3 месяцев. В дальнейшем лекарственное средство применять по мере необходимости для поддержания терапевтического эффекта.

Все пациенты

Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного средства следует немедленно прекратить, применить соответствующие средства премедикации (антигистаминные лекарственные средства и/или кортикостероиды быстрого действия) и снова начать инфузию с меньшей скоростью.

Рекомендации по модификации доз лекарственного средства при развитии побочных реакций приведены в таблицах ниже.

Ступени токсичности в таблицах указаны по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

В таблицах коррекции дозы в случае ДПЭ (см. таблицу 1) и стоматита (см. таблицу 2) приведены схемы модификации режима дозирования, которые использовали в клинических исследованиях лечения рака яичников (модификации рекомендуемого 4-недельного цикла лечения): если такие токсические реакции возникают у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом.

В таблице коррекции дозы в случае гематологической токсичности (см. таблицу 3) приведена схема, используемая для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников.

Рекомендации по модификации дозы

Таблица 1

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Таблица 2

Стоматит

Таблица 3

Гематологическая токсичность (воздействие на АКН (абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромбоцитов) – тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников

Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного средства в комбинации с бортезомибом возникает ДПЭ или стоматит, дозу лекарственного средства следует откорректировать, как изложено в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведена схема, используемая для модификации режима дозирования исследовании по применению комбинации доксорубицина гидрохлорида и бортезомибу пациентам с множественной миеломой

Таблица 4

Коррекция доз комбинации лекарственного средства и бортезомиба для пациентов с множественной миеломой
* Более подробная информация о дозировке бортезомиба и коррекции его доз приведена в краткой характеристике лекарственного средства бортезомиб.

Опыт применения лекарственного средства детям ограничен. Лекарственное средство Дополо противопоказано для применения пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптомы острой передозировки: усиление токсических реакций – воспаление слизистых, лейкопения и тромбоцитопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно происходить в стационаре и предусматривает применение антибиотиков, переливание тромбоцитов и гранулоцитов, а также симптоматическое лечение мукозита.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблиця 5

Побічні реакції, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, при лікуванні раку яєчників.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром).

Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у дослідженнях пацієнток з раком яєчників при застосуванні лікарського засобу раз на чотири тижні (з частотою від 1 до 10 %): ректальна кровотеча, кишкова непрохідність, екхімоз, гіпербілірубінемія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, запаморочення, риніт, пневмонія, синусит, носова кровотеча, зміна кольору шкіри, оперізуючий герпес, простий герпес, грибковий дерматит, фурункульоз, дисгевзія, сухість очей, гематурія, вагінальний кандидоз.

Таблиця 6

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, при лікуванні множинної мієломи.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром).

** Дані про побічні реакції ступеня 3/4 базуються на даних про побічні реакції будь-якої тяжкості із загальною частотою ≥ 5 % (див. побічні реакції, зазначені у першій колонці).

Нижче наведені дані про побічні реакції (частота ≥ 10 % ), отримані у процесі дослідження пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування доксорубіцином гідрохлоридом ліпосомальним у комбінації з бортезомібом.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія.

Загальні розлади і стани у місці застосування: втомлюваність, пірексія, астенія.

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, запор, мукозит/стоматит, біль у животі. Інфекції та інвазії: оперізуючий герпес, простий герпес.

З боку метаболізму та харчування: зниження маси тіла, анорексія.

З боку нервової системи: периферична нейропатія (включаючи периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, полінейропатію, периферичну моторну нейропатію і неуточнену нейропатію), невралгія, парестезія/дизестезія.

З боку дихальної системи: кашель.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип (включаючи еритематозний висип, макульозний висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип і генералізований висип), долонно-підошовний синдром.

Програма досліджень із застосування лікарського засобу для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші

Існують дані, що у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які одержували доксорубіцину гідрохлорид у дозі 20 мг/м², найчастішою побічною реакцією була мієлосупресія, яка виникала приблизно у половини пацієнтів.

Лейкопенія є найчастішою побічною реакцією, що виникає на тлі застосування лікарського засобу у цій популяції; зареєстровані випадки нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії. Ці реакції можуть виникати на ранніх етапах лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози, переривання або відкладання терапії. Потрібно тимчасово призупинити застосування лікарського засобу, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить < 1000/мм³ та/або кількість тромбоцитів < 50000/мм³. Можна застосувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (Г-МКСФ) як супутню терапію для підтримки кількості елементів крові при АКН < 1000/мм³ у подальших циклах. Гематологічна токсичність у пацієнток із раком яєчників менш тяжка, ніж у хворих зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (див. розділ про хворих на рак яєчників вище).

Побічні реакції з боку дихальної системи траплялися часто та були пов’язані з опортуністичними інфекціями у популяції хворих на СНІД (див. таблицю 7). Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів із саркомою Капоші після застосування лікарського засобу і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-зумовленим імунодефіцитом. Найчастіше зареєстрованими опортуністичними інфекціями є кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, та комплексом Mycobacterium avium.

У дослідженні за участю пацієнтів з інформацією про супутнє застосування інших лікарських засобів 59 % пацієнтів отримували лікування одним чи більше антиретровірусним препаратом (зидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин); 85 % отримували профілактичну терапію пневмоцистної пневмонії; 85 % отримували лікування протигрибковими лікарськими засобами (флуконазол); 72 % отримували лікування противірусними засобами (ацикловір, ганцикловір і фоскарнет) і 48 % пацієнтів отримували терапію колонієстимулюючими факторами (сарграмостим/філграстим) протягом курсів лікування. Побічні реакції зумовили припинення лікування у 5 % пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які включали мієлосупресію, побічні реакції з боку серця, реакції, пов’язані з інфузією, токсоплазмоз, ДПС, пневмонію, кашель, диспное, втомлюваність, неврит зорового нерва, прогресування пухлини - не саркоми Капоші, алергічні реакції на пеніцилін та інші незазначені причини.

Таблиця 7

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші

Інші, рідші (< 5 %) побічні реакції включали у себе реакції гіперчутливості, в тому числі анафілактичні. Після реєстрації лікарського засобу іноді надходили повідомлення про бульозний висип у цій популяції.

Часто (≥ 5 %) спостерігалися клінічно значущі відхилення від норми лабораторних показників, у тому числі підвищення рівня лужної фосфатази; АСТ і білірубіну, що вважалися пов’язаними з основним захворюванням, а не застосуванням лікарського засобу. Зниження рівня гемоглобіну і кількості тромбоцитів траплялося рідше (< 5 %). Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався рідко (< 1 %). Деякі з цих відхилень могли бути пов’язані з основною ВІЛ-інфекцією, а не застосуванням лікарського засобу.

Усі пацієнти

У пацієнтів із солідними пухлинами під час застосування лікарського засобу виникали інфузійні реакції: алергічна реакція, анафілактоїдна реакція, астма, набряк обличчя, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудній клітці, озноб, гарячка, артеріальна гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, підвищена пітливість, реакція у місці ін’єкції, взаємодія з іншим лікарським засобом. У пацієнтів із множинною мієломою, які одержували лікарський засіб у комбінації з бортезомібом, інфузійні реакції реєструвалися із частотою 3 %. У пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші характерними проявами інфузійних реакцій були гіперемія, задишка, набряк обличчя, головний біль, озноб, біль у спині, відчуття стиснення у грудях та горлі та/або артеріальна гіпотензія. Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. В усіх випадках реакції виникали переважно під час першої інфузії. Тимчасове припинення інфузії зазвичай усуває ці симптоми без подальшої терапії. Майже в усіх пацієнтів застосування лікарського засобу можна поновити після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Рецидив інфузійних реакцій рідко спостерігається після першого циклу застосування лікарського засобу.

На тлі застосування препарату зареєстровані випадки мієлосупресії, що супроводжувалася анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією, рідко – фебрильною нейтропенією.

Випадки стоматиту були зареєстровані у пацієнтів, які одержували тривалі інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і часто траплялися у пацієнтів, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид ліпосомальний. Це не заважало завершенню терапії, і корекція дози зазвичай не потрібна, крім випадків, коли стоматит впливає на здатність пацієнта вживати їжу. У такому випадку інтервал між дозами лікарського засобу можна подовжити на 1-2 тижні або зменшити дозу.

Рекомендована доза лікарського засобу Дополо для пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші становить 20 мг/м² 1 раз на 2-3 тижні. Для досягнення кумулятивної дози, при якій для пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші виникатиме загроза кардіотоксичності (>400 мг/м²), необхідно провести більше 20 курсів застосування лікарського засобу Дополо протягом 40-60 тижнів.

Існують дані, що при базовому дослідженні третьої фази з порівняння лікарського засобу з доксорубіцином рандомізовані учасники відповідали визначеним у протоколі критеріям кардіотоксичності у період лікування та/або подальшого спостереження. Кардіотоксичністю вважалося зниження фракції викиду лівого шлуночка на 20 або більше пунктів порівняно з початковим рівнем, якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у стані спокою лишалася в інтервалі норми, або зниження на 10 і більше пунктів, якщо ФВЛШ виходила за межі норми (менше нижньої межі норми). У пацієнтів групи доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального з кардіотоксичністю за критеріями ФВЛШ не було ознак та симптомів застійної серцевої недостатності.

У пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі у підгрупі осіб з раком молочної залози та раком яєчників, яким застосовували лікарський засіб у дозі 50 мг/м²/цикл із прижиттєвими кумулятивними дозами антрацикліну до 1532 мг/м², частота клінічно значущого порушення функції серця була низькою.

При застосуванні інших протипухлинних засобів, що пошкоджують ДНК, у пацієнтів, які одержували комбіновану терапію з доксорубіцином, були зареєстровані випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії та мієлодисплазій. Тому всім пацієнтам, яким застосовують доксорубіцин, необхідний контроль гематологічних показників.

Хоча місцевий некроз після екстравазації реєструвався дуже рідко, лікарський засіб Дополо вважається подразнювальною речовиною. Результати досліджень на тваринах показують, що застосування доксорубіцину гідрохлориду у ліпосомальній формі зменшує вірогідність уражень внаслідок екстравазації. У випадку появи будь-яких ознак або симптомів екстравазації (наприклад, відчуття пекучості, еритеми) слід негайно припинити інфузію і поновити введення лікарського засобу в іншу вену. Місцеву реакцію можна дещо полегшити, якщо прикласти лід на місце екстравазації приблизно на 30 хвилин. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Рецидив шкірних реакцій, спричинених попередньою радіотерапією, рідко спостерігався при застосуванні лікарського засобу.

Післяреєстраційний досвід застосування

Небажані реакції на лікарський засіб, виявлені у період післяреєстраційного застосування лікарського засобу Дополо, зазначені у таблиці 8. Частота визначена за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000, в тому числі поодинокі випадки).

Таблиця 8

Побічні реакції на лікарський засіб, виявлені у період післяреєстраційного застосування доксорубіцину гідрохлориду

¹ Випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів після довгострокового (більше 1 року) застосування лікарського засобу Дополо або у пацієнтів, які одержали кумулятивну дозу лікарського засобу Дополо понад 720 мг/м².

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C. Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 мл (50 мг) концентрата во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

НАТКО ФАРМА ЛИМИТЕД.

Фармацевтическое подразделение, Котур, округ Рангаредди, Телангана 509228, Индия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.