Доцетаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий 20 мг/мл, флакон 8 мл, 1 шт.

Абсорбция. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м² препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа, соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м², що вводимой инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли, соответственно, 21 л/м²/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Выведение. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа ¹⁴с-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% количества введенного радиоизотопа. Примерно 80% радиоизотопа, що содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, що оцениваемые с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функции печени. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥2,5 раза выше ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C_max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридина).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, що применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, является подобным тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных средств.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Рак молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлав;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлаВ..

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты ппроходят химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для ллечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса в качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы писля неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилировочные средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с пповышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы писля неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел Амакса показан для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с метастатическим, стИким до кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для ллечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/ мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

приготовления раствора для инфузий

не применять другие лекарственные средства, що содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством. Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, не требует разбавления растворителем и сразу готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно. Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием коробки с Доцетакселом Амакса, концентратом для раствора для инфузий, должны постоять в течение 5 минут при температуре 20-25 °С.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса.  Необходимое количество доцетаксела асептически изымают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра. Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, що содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9 %) раствор хлорида натрия для инфузий. Если требуемая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона. Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25 °С, включая один час продолжительности инфузии. Хотя время контакта є очень короткое, в качестве меры предосторожности рекомендуются исключительно ПВХ-трубки и средства введения.

Как и все парентеральные препараты, Доцетаксел Амакса нужно визуально осмотреть перед использованием. Растворы, що содержащие загрязнения или осадок, следует утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероидов, таких как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «способ применения и дозы»).

Гематологические изменения при применении препарата. Нейтропения-наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. Всем пациентам, принимающим доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм³ (см. раздел «способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³ в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы "способ применения и дозы»и "побочные реакции").

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). За состоянием пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. разделы "способ применения и дозы»и "побочные реакции").

Реакции со стороны ЖКТ (ЖКТ). Рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство таких случаев наблюдалось в течение первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует внимательно наблюдать относительно ранних признаков серьезных случаев гастротоксичности (см. разделы "особенности применения «(подразделение» гематологические изменения при применении препарата«),» способ применения и дозы «и»побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно развития реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Следует мониторить состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «способ применения и дозы»).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, ассоциированными с повышенными уровнями щелочной фосфатазы-более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина-больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел "способ применения и дозы").

Кардиотоксическое действие. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечно-сосудистой системы до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функций сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба.

Сообщалось о желудочковых аритмиях, включая желудочковые тахикардии (иногда с летальным исходом) у пациентов, которые лечились комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное новообразование. Сообщалось о случаях возникновения второго первичного злокачественного новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией, для которой известна связь с возникновением второго первичного злокачественного новообразования. Второе первичное злокачественное новообразование (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного развития второго первичного злокачественного новообразования (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым грозит синдром лизиса опухоли (например пациентам с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием) следует быть под тщательным контролем. Перед началом лечения рекомендуется коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты.

Другие предостережения. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и для мужчин после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, Итраконазол, Кларитромицин, Индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. раздел «способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «фармакологические свойства» и «побочные реакции»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел "фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + Капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Предостережения относительно применения во время адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Предостережения относительно применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 68 пациентов были в возрасте 75 лет и старше. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предостережения относительно применения при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарств]), 296 пациентов были старше 65 лет, а 48 пациентов были старше 75 лет. У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих повышений частоты не достигло 10% разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере, на 10% чаще) по сравнению с более молодыми пациентами.

Предостережения относительно применения при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента-в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов старшего возраста была выше, чем у пациентов младшего возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережения относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой химиотерапии (см. раздел «особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел "особенности применения").

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала Первой инфузии доцетаксела (см. раздел «особенности применения»).

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «особенности применения»).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м², вводимая через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел " коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м²).

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендованной дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В случае если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумаба, следующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба смотрите "общую характеристику лекарственного средства" трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; Капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после употребления пищи) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела нужно обратиться к «общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², сразу после чего вводится цисплатин (75 мг / м²) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты

метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м². При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м², вводимая инфузионно в течение 1 часа, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1-3 часов (оба препарата назначают только в 1-й день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м² в сутки), которую продолжают непрерывно в течение 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими (противорвотными) средствами и соответствующую гидратацию (употребление достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать г-КСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел " коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать г-КСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом, в процессе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323). Для индукционного лечения неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м², вводимого инфузионно в течение 1 часа с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг / м² в течение 1-3 часов, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750мг/м² в сутки путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Этот режим лечения повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м², что вводится инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов с последующей непрерывной инфузией, с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м² в сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапию. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции.

Коррекция дозы во время лечения

общие принципы. Доцетаксел Амакса необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³. Пациентам, у которых на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм³ в течение более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить со 100 до 75 мг/м² и/ или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м², лечение необходимо прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг / м² во всех последующих циклах (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Для пациентов, имеющих стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу нужно снизить до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Пациентам, получавшим начальную дозу доцетаксела 75 мг / м² в комбинации с цисплатином и в которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял <25000 клеток/мм³, а также пациентам, имеющим фебрильную нейтропению, или пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности дозу доцетаксела во время дальнейших курсов химиотерапии нужно уменьшить до 65 мг / м². Для коррекции доз цисплатина необходимо смотреть инструкцию цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть инструкцию капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, которая сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом / капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–й степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам с проявлениями токсичности II степени во второй раз или с первым выявлением токсичности III степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-I степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м².
• При любых дальнейших проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

Для коррекции дозы трастузумаба необходимо смотреть инструкцию трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг/м². При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 до 45 мг/м². В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг/м². Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм³, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100000 клеток/мм³. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. раздел «особенности применения»).

Таблица 1

коррекция рекомендуемых доз в случае проявлений токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически г-КСФ (например, с 6-й по 15-ю сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м², для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² (см. разделы "Фармакокинетика»и "особенности применения"). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышенными уровнями щелочной фосфатазы-более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина-больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные фармакокинетических исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. инструкцию для медицинского применения капецитабина).

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

побочные реакции, связь которых с доцетакселом является возможным или вероятным, наблюдались в:

• 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м² и 75 мг/м² доцетаксела в качестве монотерапии соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (ТАХ 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы исследования и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 545 пациентов (исследование STAMPEDE), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций COSTART и терминов медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе доступных данных). В каждой частотной группе побочные реакции были представлены в порядке убывания тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40% против 31 %) и частоту побочных реакций IV степени (34% против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в инструкции капецитабина.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируются по меньшей мере на 2% чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Поражение иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с кожным зудом или без него), ощущение стеснения в груди, Боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «особенности применения»).

Поражение нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы "способ применения и дозы»и "побочные реакции"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Поражения кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы "особенности применения»и " способ применения и дозы"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо – или гиперпигментацией, а в некоторых случаях-болью и онихолизисом.

Нарушения общего характера и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие реакции, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этой побочной реакции, и относительно степени ее выраженности (см. раздел «особенности применения»).

Таблица 2

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м²

Поражение крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Поражение нервной системы. Известны данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства исчезли спонтанно в течение 3 месяцев.

Поражения кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости составляло 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза-818,9 мг/м²) у пациентов, которые проходили премедикацию, по сравнению с пациентами, которые не проходили премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м²); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м²

 

Таблица 4

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

 

Таблица 5

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

 

Таблица 6

побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы. Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Таблица 8

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

^а из исследования GETUG AFU15

таблица 10

побочные реакции, зарегистрированные при адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом-объединенные данные

Поражение нервной системы. В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3 %) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (комбинация 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида) (2 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3 %).

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,9 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Поражение сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН был диагностирован через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) ЗСН не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании ТАХ 316 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время химиотерапии и продолжалась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациентов (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациентов (5,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании ТАХ 316 аменорея, которая началась во время периода лечения и продолжалась после завершения химиотерапии, наблюдалась у 202 пациентов из 744 в группе применения схемы ТАС (27,2 %) и у 125 пациентов из 736 в группе применения схемы FAC (17,0 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) аменорея наблюдалась у 121 пациента из 744 в группе применения схемы ТАС (16,3 %) и у 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7 %).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась в течение и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4 %) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0 %). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8 %).

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата. В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферическом отеке, продолжавшемся после завершения химиотерапии, у 119 пациентов из 744 в группе применения ТАС (16,0 %) и у 23 пациентов из 736 в группе применения FAC (3,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5 %).

В исследовании TAX 316 было сообщено о лимфатическом отеке, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, у 11 пациентов из 744 в группе применения ТАС (1,5 %) и у 1 пациента из 736 в группе применения FAC (0,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1 %).

В исследовании тах 316 об астении, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, сообщалось у 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7 %) и у 180 пациентов из 736 в группе применения FAC (24,5 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферическом отеке, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %) и не был выявлен у пациентов в группе применения схемы ТАС (0 %).

Лимфатический отек, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, был выявлен у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %).

Астения, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3 %) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4 %).

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 (0,4 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1 %) пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1 %) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1%) умерли от острого миелобластного лейкоза (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 (0,3 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1%) пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет наблюдения у 1 из 532 (0,2 %) пациентов в группе ТАС в процессе исследования GEICAM 9805 возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов группы FAC. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 11 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM).

Таблица 11

нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС С или без обязательной профилактики Г-КСФ (исследование GEICAM 9805)

Таблица 12

побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «способ применения и дозы»).

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Постмаркетинговый опыт

опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами с известным потенциалом относительно других одновременных злокачественных новообразований был связан со случаями таких одновременных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому.

Сообщалось о случаях развития острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (нечасто) в опорном клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение по схеме ТАС.

Поражение крови и лимфатической системы. Сообщалось о угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанные с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы. Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, которые в анамнезе имеют проявления гиперчувствительности к паклитакселу.

Поражение нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда появляются во время инфузии лекарственного средства.

Поражение органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях временных нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия. Зарегистрированы редкие случаи ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Поражение сердца. Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда. Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые лечились комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом.

Поражение сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты и нейтропенические энтерколиты с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна). Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и гастроинтестинальные перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения. Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражения кожи и подкожной ткани. Очень редко во время лечения доцетакселом были зарегистрированы системная красная волчанка и случаи тяжелых кожных побочных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Иногда развитие этих побочных реакций могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна).

Поражение почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражении почек. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции. Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предыдущего введения (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивные расстройства. Поступали сообщения о нарушении электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей, потенциально смертельном (частота неизвестна).

Поражение опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важна. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Запечатанный флакон хранится: по 8 мл - 2 года.

Писля вскрытия флакона

Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за время и условия его хранения отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 °С.

ПИсла добавление препарата в раствор для инфузий

с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.  Если препарат не был использован немедленно, за время и условия его хранения отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение не осуществлялось в контролируемых проверенных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 8 часов при температуре 25 °С. раствор для инфузий является высоконасыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться.  В случае кристаллизации раствор нельзя использовать, его нужно утилизировать.