Диапенем порошок для раствора для инфузий 1000 мг, 10 шт.

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит меропенема тригидрата эквивалентно 500 мг меропенема или меропенему тригидрату эквивалентно 1000 мг меропенема;

вспомогательное вещество: карбонат натрия.

Порошок для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до светло-желтого цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код ATX J01D H02.

Меропенем оказывает бактерицидное действие вследствие ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС) (Т>МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

- снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи с понижением продукции порынов);

- снижение родства с целевыми PBP;

- повышение экспрессии компонентов эфлюксного насоса;

- продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или присутствие эфлюксного (-ых) насоса (насосов).

Таблица 1.

Предельные значения МИС, определенные в ходе исследований по определению чувствительности к противомикробным препаратам.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1 час; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения C_max соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение Cmax составляет 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ​​часов у пациентов с нормальной функцией почек накопление меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 ​​часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были выявлены значения показателей C_max и периода полувыведения, соответствующие показателям у здоровых добровольцев, но объем распределения больше – 27 л.

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-и (ДГП-и) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-и нет.

Выведение

Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. С калом выводится лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек обусловливает появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значимых фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значение Cmax, приближающихся к значений, выявленных у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные наблюдавшимся у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов (< 6 месяцев, t_1/2 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% – в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20% от уровня препарата в плазме крови, Хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60% относительно P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

- пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной;

- бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;

- осложненных инфекций мочевыводящих путей;

- осложненных интраабдоминальных инфекций;

- инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

- осложненных инфекций кожи и мягких тканей;

- острого бактериального менингита.

Диапенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

При назначении препарата необходимо придерживаться официальных рекомендаций относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелые реакции повышенной чувствительности (например анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например пенициллинов или цефалоспоринов).

Исследования по взаимодействию препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальциевого вывода и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние Диапенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, которое примерно за два дня составило 60-100 %. Через быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемам считается не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Часто сообщалось об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтних препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом, влияние антибактериальных препаратов на повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемам, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальных средств, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенема. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника. 

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о нападениях.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеванием печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировать дозу препарата не нужно.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Диапенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата, соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или лечения меропенемом.

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Диапенем при применении в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг три раза в сутки детям может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что в случае возникновения нежелательных реакций после передозировки, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции. Наиболее частыми нежелательными, связанными с применением меропенема явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщалось, были тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов. 

В приведенной ниже таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. 

Хранить в недоступном для детей месте.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует встряхнуть перед использованием.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость. Диапенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Диапенем, который будет использоваться для болюсних внутривенных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.

Меропенем во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузионной.

Стеклянные флаконы, закупоренные резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

10 флаконов в пачке из картона.

По рецепту.

АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А.

61-й км национальной дороги Афины-Ламия, Схиматари Беотия, 32009, Греция