Депакин Энтерик таблетки по 300 мг, 100 шт.

действующее вещество: вальпроат натрия;

1 таблетка содержит вальпроат натрия 300 мг;

другие составляющие: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат; Оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетатфталат.

Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Противоэпилептические препараты. Код АТТ: N03A G01.

Механізм дії

Вальпроат натрію є протиепілептичним засобом, що не містить азоту та чинить протисудомну дію при різних видах судом. Дія препарату, найімовірніше, пов’язана зі збільшенням ГАМК-ергічної активності головного мозку. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

Клінічна ефективність та безпека

Хоча жодних рандомізованих подвійних сліпих досліджень не проводили, опубліковані результати проспективних та ретроспективних відкритих досліджень демонструють, що внутрішньовенний вальпроат ефективно усуває епілептичний статус у пацієнтів, у яких попередня традиційна терапія такими препаратами, як бензодіазепіни та фенітоїн, виявилася неефективною.

Згідно з даними опублікованих клінічних досліджень задовільний ефект був досягнутий при застосуванні болюсної дози 15 мг/кг у дорослих та 20 мг/кг у дітей при введенні впродовж не більше 10 хвилин із подальшим введенням у дозі 1 мг/кг/годину, якщо необхідно.

Всасывание. После перорального приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100% независимо от применяемой лекарственной формы.

Рапределение.

Проникновение через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроат пересекает плацентарный барьер как у животных, так и людей.

У животных вальпроат пересекает плацентарный барьер таким же образом, как у людей.

Относительно людей в нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине была такой же или немного выше, чем у матерей.

Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.

Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 1 час после приема оральных форм (пероральный раствор и сироп), через 3–4 часа после применения кишечнорастворимых форм и через 5–7 часов после применения формы с пролонгированным высвобождением. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время еды. При длительном лечении требуется примерно два дня для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин Энтерик 300.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови.

Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета- и омега-окисления). Есть более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.

Вывод. Препарат выводится преимущественно почками: 70% – в форме глюкуронида и ±7% – в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20-30 часов у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых. которые находятся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12 часов.

Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой. Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, поэтому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.

Взаимодействие с эстрогенсодержащими препаратами. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как монотерапия:

• первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических приступов (больших эпилептических приступов) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических приступов), миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;
• доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности, роландической эпилепсии.

Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами при:

• вторичной генерализованной эпилепсии;
• простых или сложных парциальных эпилептических приступах.

Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано или вообще противопоказано в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин может потенцировать эффекты других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и бензодиазепины, в связи с чем необходим клинический контроль и может потребоваться корректировка схемы лечения.

Литий. Депакин Энтерик 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Депакин Энтерик 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (в результате угнетения катаболизма в печени) с появлением признаков седативного эффекта, чаще всего наблюдаемого у детей. Поэтому рекомендуется проведение клинического наблюдения за пациентом в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. Депакин Энтерик 300 увеличивает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает нежелательные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после продолжительного применения препаратов. Требуется клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии.

Фенитоин. Депакин Энтерик 300 уменьшает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин с места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме крови следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.

Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии и, при необходимости, корректировать дозировку.

Ламотриджин. Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и продлевает его среднее время полувыведения почти вдвое. Это взаимодействие может обусловливать увеличение токсичности ламотриджина и, в частности, приводить к возникновению серьезной эритемы. В этой связи рекомендуется клинический контроль и при необходимости могут быть откорректированы (снижены) дозы.

Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме крови, что повышает риск возникновения токсичности зидовудина.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно по отношению к детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Фелбомат. Вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата на 16%.

Пропофол. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует учесть целесообразность снижения дозы пропофола.

Нимодипин. У пациентов, одновременно получающих лечение натрия вальпроатом и нимодипином, уровни нимодипина могут возрастать на 50%. В связи с этим при возникновении артериальной гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина.

Влияние других лекарственных средств на Депакин Энтерик 300.

Противоэпилептические препараты с эффектами индуцирования ферментов (особенно феноитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови. В случае комбинированного применения лечение следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.

Одновременное применение фенитоина или фенобарбитала может повышать уровни метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови. По этой причине за пациентами, также получающими один из этих двух препаратов, необходимо вести тщательный надзор относительно возникновения каких-либо признаков и симптомов гипераммониемии.

Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, что приводит к увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо контролировать концентрацию вальпроата в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроата и, к тому же, оказывает эффект стимулирования судорог, что приводит к риску эпилептических судорог на фоне применения такой комбинации.

Одновременное применение вальпроата и препаратов с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты) может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.

В случае лечения антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (как результат снижения метаболизма в печени). Нет достаточных данных для того, чтобы определить, возникает ли взаимодействие, характерное для эритромицина, а также при применении других макролидов.

Есть предположение о возможности возникновения взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не было продемонстрировано, а механизм его возникновения не выяснен. Однако при комбинированном применении этих препаратов следует проявлять осторожность.

Карбопенем. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60-100%. Из-за выраженности и скорости наступления такого снижения применения карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте, нецелесообразно и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, необходимо целенаправленно контролировать уровни вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость коррекции дозы вальпроата.

Ингибиторы протеаз. При одновременном применении ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрацию вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. При одновременном применении холестирамин может снижать концентрацию вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата. Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность контроля уровня вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не оказывает эффекта индуцирования ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных средств у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Остальные взаимодействия

Одновременное применение вальпроата с топираматом/ацетазоламидом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, принимающие эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Цветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск нейтропении/лейкопении.

Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.

Поскольку вальпроат выводится преимущественно почками и частично в форме кетоновых тел, анализ определения кетоновых тел может приводить к ложноположительным результатам у пациентов с сахарным диабетом.

Програма запобігання вагітності.

Через високий тератогенний потенціал та високий ризик вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи у немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Депакін® Ентерік 300 мг протипоказаний:

• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Умови Програми запобігання вагітності.

Лікар, який призначає препарат, має:

• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
• видати Інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.

Діти жіночої статі.

• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).

Планування вагітності. При застосуванні препарату за показанням «епілепсія», якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Провізор має впевнитися, що:

• при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;
• пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.

Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на ці застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).

• Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, схильних до кровотеч.
• Натрію вальпроат демонструє in vitro стимулюючий ефект на реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях. Хоча клінічна значущість цих даних не встановлена, необхідно дотримуватися обережності при призначенні цієї речовини пацієнтам, хворим на СНІД.

Тяжке ураження печінки.

Умови виникнення. Відзначено виняткові випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід застосування препарату при епілепсії показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.

У переважній більшості випадків таке ураження печінки відзначалася протягом перших 6 місяців лікування.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

• неспецифічні системні симптоми, які зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі.
• у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії.

Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема рівні ПЧ (протромбінового часу). У разі підтвердження патологічно низького рівня ПЧ, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Депакін Ентерік 300. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.

Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий ризик характерний для дітей молодшого віку, зокрема для дітей з гіперчутливістю до препарату в анамнезі. Цей ризик знижується з віком.

Серед факторів ризику можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або політерапія протисудомними препаратами.

Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі пацієнтам необхідно негайно пройти медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту застосування вальпроату слід припинити.

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.

У зв’язку з цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (в тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом.

Запобіжні заходи при застосуванні

Початок та закінчення лікування

Тести на функціонування печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання»), а потім періодично протягом перших 6 місяців, особливо у пацієнтів із факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»). Слід підкреслити, що, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, можливе помірне, ізольоване і минуще підвищення рівня трансамінази без будь-яких клінічних ознак, особливо на початку лікування. Якщо це відбувається, рекомендується проводити більше лабораторних досліджень (зокрема, протромбіновий час), у разі необхідності слід переглянути дозування і повторити тести на основі зміни параметрів. Зазвичай рекомендується припинити лікування, якщо рівень трансамінази перевищує втричі верхню межу норми.

Лікування може бути відновлене в мінімальному ефективному дозуванні після повернення рівня трансаміназ до норми. Якщо рівень вкотре підвищується за цих умов і досягає значень, більших або рівних триразовим нормальним, рекомендується повністю відмінити лікування. Відміняти лікування через підвищений рівень трансаміназ потрібно поступово, а дозування зменшувати через ± 1 тиждень, залежно від щоденної дози. Вибір замінного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря і залежить від типу епілепсії.

Діти віком до 3 років

Дітям віком до 3 років рекомендовано застосовувати Депакін® Ентерік 300 лише як монотерапію та тільки після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту для цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати одночасного призначення дітям віком до 3 років похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності.

Оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові

Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий аналіз крові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручанням і у разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні ренакції»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність зменшити дозу. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Панкреатит

Повідомлялося про панкреатит у виняткових випадках; тому пацієнти з гострим болем у животі повинні негайно пройти медичне обстеження. Якщо виникає панкреатит, прийом вальпроату необхідно припинити.

Імунологічні порушення

Хоча, як відомо, вальпроат натрію спричиняє імунологічні порушення лише у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити користь та ризик застосування цього препарату.

Недостатність ферментів циклу сечовини. При наявності підозри на недостатність ферментів циклу утворення сечовини необхідно проводити метаболічні дослідження до початку лікування препаратом через ризик розвитку гіперамоніємії при застосуванні вальпроату.

Цукровий діабет

У хворих на цукровий діабет, які отримують лікування вальпроатом, деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть спотворювати інтерпретацію тестів на кетонурію через помилкові позитивні значення.

Збільшення маси тіла

На початку лікування пацієнта слід поінформувати про ризик збільшення маси тіла та про відповідні заходи, яких слід вжити для зменшення цього ефекту.

Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Депакін® Ентерік 300 мг і карбапенемів не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Естрогенвмісні препарати. Одночасне застосування препарату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають цей препарат, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль перебігу епілепсії) при початку застосування естрогенвмісних засобів або при їхній відміні. Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію у кожній таблетці.

Пациентам необходимо предупреждать о рисках, связанных с управлением автотранспортом или работой с другими механизмами, особенно при возникновении неврологических побочных эффектов (сонливости и т.п.) (см. раздел «Побочные реакции»). Также пациентам следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»):

• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними для лікування епілепсії;
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.

Для жінок, які планують завагітніти, необхідно докласти усіх зусиль, щоб замінити вальпроат прийнятним альтернативним засобом лікування до зачаття дитини.

Жінки репродуктивного віку

Естрогенвмісні препарати. Препарати, що містять естрогени, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тератогенність і вплив на внутрішньоутробний розвиток.

Якщо жінка планує вагітність. Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити спеціалісту, досвідченому у лікуванні епілепсії. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітні жінки. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Ризик застосування вальпроату під час вагітності. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, у т. ч. з іншими антиепілептиками, часто пов’язано з відхиленнями від норми перебігу вагітності Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад розвитку у порівнянні з монотерапією вальпроатом.

Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людини (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16-13,29). Такий ризик значних вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту малих і значних вад розвитку. Найчастіші вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату в утробі матері також може завдати шкоди слуху або призвести до глухоти через деформації вуха та/або носа (побічний ефект) і/або пряму токсичну дію на функцію слуху. Описано випадки однобічної та двобічної втрати або порушення слуху. Проте результати не були повідомлені для всіх випадків. У більшості з тих випадків, про які повідомлялося, відновлення слуху не відбулося.

Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ризик, імовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40 % випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно з загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою імовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, аЧТЧ).

Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Годування груддю. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Депакін Ентерік 300, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.

Терапевтичний ефект, як правило, спостерігається, коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу слід зменшити, якщо концентрації препарату у плазмі крові перевищують 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі крові рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.

Зразки крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.

Монотерапія першої лінії. Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня. Лікування препаратом вимагає поступового титрування.

Комбінація з іншими протиепілептичними засобами. Дозу вальпроату титрують поступово, впродовж приблизно 2 тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або іноді може бути дещо вищою. Тому слід застосовувати початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшувати на 5 мг/кг кожні 2-3 дні.

При додаванні вальпроату до комбінованого лікування з іншими протиепілептичними засобами їхні дози слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.

Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами. Якщо планується замінити протиепілептичний препарат, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн.

Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.

Якщо здійснювати заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Добову дозу препарату розподіляти на 3-4 прийоми.

Пацієнтам із добре контрольованою епілепсією можна приймати препарат один раз на добу у дозі від 20 до 30 мг/кг.

Препарат бажано приймати під час вживання їжі, таблетки необхідно ковтати цілими.

Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно повністю відмінити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Через процес подовженого вивільнення діючої речовини препарату та з огляду на природу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті, а виводиться з фекаліями після вивільнення діючої речовини.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення спричинює зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв’язаних метаболітів, що обов’язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів, які отримували вальпроат, описані випадки порушення функції печінки, в тому числі тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об’єму розподілу та зменшення зв’язування з альбумінами плазми крові, що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни, як правило, мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.

Діти і підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами. Вальпроат призначається та відпускається відповідно до умов Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат Депакін Ентерік 300 слід призначати як монотерапію у найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. розділ «Застосуваня у період вагітності або годування груддю»).

Для дітей віком до 11 років найбільш прийнятними лікарськими формами для застосування є сироп і краплі для перорального прийому.

Могут наблюдаться различные клинические проявления, от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т.п.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шок.

Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости – промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.

У детей при умеренной передозировке наиболее часто наблюдается такой симптом, как сонливость.

Однако симптомы могут быть разными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Были описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

В общем, прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известно несколько случаев с летальным исходом.

Содержание натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Уровни препарата в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления.

Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезно в пределах 10–12 часов после перорального приема препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций.

При массивной передозировке успешно использовались заместительное переливание крови и гемодиализ, но следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, которая составляет примерно 10% от его общего содержания.

В некоторых случаях успешно применялся налоксон.

После преодоления острой фазы отравления следует восстановить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе во избежание риска развития эпилептического статуса.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

Врожденные, родственные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, частая тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, в том числе подлинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Метаболические и алиментарные нарушения

Часто гипонатриемия. Увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, то массу тела необходимо тщательно контролировать.

Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»);

ожирение. Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, длительное время лечения вальпроатом натрия. Механизм, посредством которого вальпроат натрия влияет на костный метаболизм, не определен

Сообщалось о случаях дефицита карнитина после применения вальпроевой кислоты. Этот дефицит проявляется преимущественно посредством повышенной утомляемости, общей слабости и миалгии. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможный дефицит карнитина, обусловленный вальпроевой кислотой.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм или головокружение могут возникнуть через несколько минут после внутривенной инъекции и спонтанно проходят через несколько минут.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, обострение судорог, головокружение (при внутривенной инъекции головокружение может возникнуть в течение нескольких минут; этот эффект, как правило, исчезает в течение нескольких минут) .

Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства, диплопия.

* - Сообщалось о случаях ступора или летаргии, иногда приводивших к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти явления были единичными или связаны с увеличением количества случаев судорог на фоне лечения. Они уменьшались после отмены препарата или понижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.

Со стороны органов слуха и ушного канала

Часто: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота*.

Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат.

* - Также наблюдается через несколько минут после внутривенной инъекции и самопроизвольно проходит через несколько минут.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Однако механизм этих эффектов препарата пока не выяснен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ложа ногтей.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны сосудов

Часто кровотечение.

Нечасто: васкулит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Гепатобилиарные расстройства

Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: стерильность у мужчин, поликистоз яичников.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат оказывает влияние на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, синдром дефицита внимания внимания.

Редко: поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

* - Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Исследование

Часто: увеличение массы тела*

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «Особенности применения и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

* - Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Были отмечены другие изменения в результатах лабораторных исследований, подразумевающих повышение уровня определенных ферментов: АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Поскольку эти изменения могут быть зависимыми от дозы и преходящими, их следует контролировать и корректировать лечение (уменьшение дозы или прекращение лечения) на основе курса и степени изменений (например, приостановка лечения, если печеночные трансаминазы превышают в три раза верхнюю границу нормы).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

За рецептом.

1. Санофи Винтроп Индастриа.

2. САНОФИ-АВЕНТИС С.А.

1. 1, ру де ля Вирж, АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.

2. Кто. С-35 (Ла Батллориа-Осталрик, км 63,09) 17404 Риелс и Виабреа, (Жирона), Испания.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.