Дексмедетомидина гидрохлорид раствор для инъекций 100 мкг/мл в ампулах по 4 мл, 5 шт.

действующее вещество: дексмедетомидин;

1 мл раствора содержит 118,2 мкг дексмедетомидина гидрохлорида, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Психолептическое средства. Снотворные и седативные препараты. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитическим эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в голубой пятне, ядре с преобладанием норадренергических нейронов, которое находится в стволе головного мозга.

Дексмедетомидин оказывает анальгезирующее действие и способствует снижению доз используемых анестетиков и анальгетиков. Сердечно-сосудистые эффекты имеют дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, а также дальнейшего усиления брадикардии. Дексмедетомидин практически не угнетает дыхание при применении в виде монотерапии здоровым добровольцам.

Показания 1. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седованих с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в дополнительной седации (мидазолам или пропофол), так и опиоидах течение до 24 часов. Большинство пациентов, которые получали дексмедетомидин, не нуждались дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно екстубовани без прекращения инфузии дексмедетомидину.

Дексмедетомидин был подобен мидазолама (отношение рисков 1,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,971, 1,176) и пропофола (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации в основном терапевтических пациентов отделение интенсивной терапии, которые нуждались в длительной седации от легкой до умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней сокращал продолжительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже - тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии - примерно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидину сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили терапию дексмедетомидином в связи с недостаточной глубиной седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которые были тяжело седуваты стандартными средствами немедленно перед переключением на другой седативный метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтрольованому исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Примерно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации с помощью мидазолама в течение лечебного периода продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные по лечению препаратом детей более 24 часов отсутствуют. Данные для новорожденных (после 28-44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардичних эффектов дексмедетомидину при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота подавления выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n = 778), составила 0,5% по сравнению с 0% у пациентов, получавших мидазолам (n = 338) или пропофол (n = 275) . Этот эффект был отмечен как легкий в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Показания 2. Процедурная седация с сохранением сознания.

Два рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические исследования продемонстрировали безопасность и эффективность применения дексмедетомидину для седации неинтубованих взрослых пациентов к и/или во время диагностических или хирургических процедур.

В первом исследовании 54% пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг и 40% пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом сравнению с 3% пациентов в группе плацебо.

Во втором исследовании 53% пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 14% пациентов в группе плацебо.

Фармакокинетику дексмедетомидину изучали у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузии препарата.

Распределение. Фармакокинетика дексмедетомидину описывается двухкамерные модели. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полураспределения (t1 /2α)примерно 6 минут. Период полувыведения в терминальной фазе (t1/2)составляет примерно 1,9-2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное - 3,68 часа), а средний равновесный объем распределения (Vss) - примерно 1,16-2,16 л/кг (90-151 л). Средний клиренс (Cl) составляет 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, с помощью которой рассчитывали показатели Vss и Cl, составила 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидину у пациентов ОИТ при введении препарата путем инъекций продолжительностью более 24 часов была сходной. Расчетные фармакокинетические параметры составляли: t1/2 - примерно 1,5 часа, Vss - примерно 93 л и Cl - примерно 43 л/час. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час фармакокинетика дексмедетомидину является линейной, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. 94% дексмедетомидину связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянен в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, преимущественно с альбумином.

Метаболизм и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Существует три типа начальных метаболических реакций: непосредственная N-глюкуронизация, непосредственное N-метилирование и катализируемая цитохромом Р450 окисления. Главными метаболитами дексмедетомидину в крови есть два изомерных N-глюкуронидов. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидину О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидину. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3 гидроксиметилдексмедетомидину (образуется путем гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидину) и Н-3 (образуется путем окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не имеют существенной фармакологической активности.

Через 9 дней после введения замеченного радиоактивным изотопом дексмедетомидину примерно 95% радиоактивности было обнаружено в моче и 4% - в кале. Главными метаболитами в моче есть два изомерных N-глюкуронидов, которые вместе отвечают примерно 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидину О-глюкуронид, который соответствует 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид соответствуют 1,11-7,66% дозы каждый. Менее 1% дексмедетомидину обнаруживается в моче в неизмененном виде. Около 28% метаболитов в моче является не идентифицированными второстепенными метаболитами.

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Значительные различия фармакокинетики дексмедетомидину у пациентов разного возраста и пола не были отмечены.

Связывание дексмедетомидину с белками плазмы крови является пониженным у лиц с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидину в плазме крови варьировала от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с разной степенью нарушения функции печени (классов A, B или C по шкале Чайлд-Пью) печеночный клиренс дексмедетомидину был снижен, а период полувыведения (t1/2)- длительный. Средние значения клиренса несвязанного дексмедетомидину у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени составляли соответственно 59%, 51% и 32% от показателей у здоровых добровольцев. Период полувыведения (t1/2)у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени продлевался, соответственно, до 3,9, 5,4 и 7,4 часа. Хотя подбор дозы дексмедетомидину осуществляется по степени седативного эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа на терапию.

Фармакокинетика дексмедетомидину у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) не изменяется по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные по применению детям от новорожденных (после 28-44 недель беременности) до детей 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидину у детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет) сравним с соответствующим показателем у взрослых, но у новорожденных (в возрасте до 1 месяца) он несколько длиннее. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет клиренс с поправкой на массу тела был выше, но у детей старшего возраста снижался. Вследствие незрелости у новорожденных детей (в возрасте до 1 месяца) клиренс с поправкой на массу тела ниже (0,9), чем в старших возрастных группах.

• Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации и нуждаются уровня седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS).
• Седация неинтубированных взрослых пациентов к и / или во время диагностических или хирургических процедур, которые требуют седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания.

• Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к компонентам препарата.
• Блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
• Неконтролируемая артериальная гипотензия.
• Острая цереброваскулярная патология.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидину с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может приводить к потенцирование их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и Кардиореспираторной эффекты. Исследования подтвердили усиление эффектов при применении с севофлурана, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не обнаружены. Однако из-за возможных фармакодинамические взаимодействия при применении таких средств в сочетании с дексмедетомидином возможно снижение дозы дексмедетомидину или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоидов.

В исследованиях с использованием микросом печени человека изучали способность дексмедетомидину ингибировать изоферменты CYP, в частности CYP2B6. Согласно исследованиям invitro,существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP2B6.

In vitro наблюдалось индуцирование дексмедетомидину изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например, β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (хотя дополнительное усиление этих эффектов в исследовании взаимодействия с эсмололом было умеренным).

В одном исследовании на 10 здоровых взрослых добровольцах введение дексмедетомидину в течение 45 минут с концентрацией в плазме крови 1 нг/мл не повлекло клинически значимого увеличения показателей нейромышечной блокады, связанной с введением рокурония.

• целесообразности сопровождение при оставлении пациентом стационара;
• времени восстановления способности выполнять сложные или опасные задачи, такие как управление автотранспортом;
• применение других средств с седативным действием (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя).

Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма сильно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Адекватные данные о применении дексмедетомидина беременным отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности дексмедетомидина. Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять беременным и пациенткам репродуктивного возраста, не пользуются эффективными контрацептивными средствами.

Согласно имеющимся данным дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Поэтому не исключен риск для детей на грудном вскармливании. Необходимо либо отказаться от кормления грудью, или прекратить введение препарата, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Исследования на животных не выявили влияния дексмедетомидина на мужскую и женскую фертильность.

• Для взрослых пациентов: погрузочная инфузия дозы 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. Для менее инвазивных процедур, например при офтальмологической хирургии, может быть пригодной погрузочная инфузия дозы 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.
• При волоконно-оптической интубации вменяемых взрослых пациентов: погрузочная инфузии в дозе 1 мкг/кг в течение 10 минут.
• Для пациентов в возрасте от 65 лет: следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата.
• Для взрослых пациентов с нарушениями функции печени следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата.

• Для взрослых пациентов: поддерживающая инфузия обычно начинается с дозы 0,6 мкг/кг/ч и титруют для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии должна быть скорректирована для достижения желаемого уровня седации.
• При волоконно-оптической интубации вменяемых взрослых пациентов: поддерживающая инфузия со скоростью 0,7 мкг/кг/ч в течение всего периода до удаления эндотрахеальной трубки.
• Для пациентов в возрасте от 65 лет: следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата.
• Для взрослых больных с нарушениями функции печени следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата.

Безопасность и эффективность лечения Дексмедетомидином ЭВЕР Фарма детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Имеющиеся данные по применению детям приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические» и «Фармакокинетика», однако рекомендации по доз для детей в настоящее время нельзя предоставить.

Симптомы передозировки. Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина во время клинических исследований и послерегистрационного применения. Самая высокая скорость введения в этих случаях достигала 60 мкг / кг / ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут в 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. При передозировке чаще всего отмечались такие побочные реакции как брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, избыточная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение при передозировке. В случае передозировки с клиническими симптомами скорость инфузии дексмедетомидину следует уменьшить или прекратить введение. Ожидаются преимущественно сердечно-сосудистые эффекты, которые следует лечить по клиническим показаниям (см. Раздел «Особенности применения»). При высоких дозах артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. Во время клинических исследований остановка синусового узла проходила самостоятельно или подвергалась лечению атропином и гликопиролатом. В редких случаях тяжелой передозировки, которое вызывало остановку сердца, были необходимы реанимационные мероприятия.

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 4 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Для этого лекарственного препарата не нужны какие-либо специальные температурные условия хранения.

По 4 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке.

По рецепту.

ЭВЕР Фарма Иена ГмбХ, Германия / EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Отто-Шотт-штр. 15 Иена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Str. 15 Jena, Thueringen, 07745, Germany.