Дакарбазин-Медак по 200 мг во флаконе, 10 шт.

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит цитрат дакарбазина в перечислении на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или 500 мг, или 1000 мг;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Порошок для приготовления инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтый порошок или спеченная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код ATX L01A X04.

Дакарбазин – алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (что не связано с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также оказывает алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам дакарбазин не оказывает антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, обусловливающий алкилирующее действие дакарбазина.

После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5%. Кинетика в плазме крови двухфазовая, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным – около 0,5-3,5 часа. Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС в дальнейшем метаболизируется в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (АИС). Дакарбазин подлежит в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Приблизительно 20-50% лекарственного средства выводится в неизмененном состоянии почками за счет канальцевой секреции в течение 6 часов.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, обнаруженные в ходе экспериментальных исследований.

Злокачественно метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

• болезнь Ходжкина;
• прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоти) у взрослых.

• Гиперчувствительность к дакарбазину или любой другой составляющей препарата;
• период беременности или кормления грудью;
• лейкопения и/или тромбоцитопения;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность
• у пациентов с сопутствующим проведением вакцинации против желтой лихорадки или сопутствующим применением фотемустина.

Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и гидрокарбонатом натрия.

При предварительном или сопутствующем лечении препаратами, оказывающими неблагоприятное действие на костный мозг (цитостатические агенты, радиотерапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина.

Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся этими же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где можно проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзивные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (редко возникающей и являющейся следствием некроза печени), обусловленном укупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, ее функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) с или без гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Длительная терапия может оказать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

Учитывая возможное подавление функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Подавление гемопоэза может служить основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Дакарбазин является иммуносупрессантом средней интенсивности.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

В опытах на животных дакарбазин проявил мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека также существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин нельзя использовать в период беременности или кормления грудью.

Потенциальный риск для женщин репродуктивного возраста: следует избегать беременности при лечении дакарбазином.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к воздействию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от воздействия света, а также и во время введения (устойчивый к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, ведь это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация состоялась введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии Дакарбазин назначать, как правило, в дозе 200-250 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы - каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 минут).

Также можно назначать Дакарбазин как инфузию в дозе 850 мг/м2 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в сутки () каждые 15 суток. В этом случае Дакарбазин применять в комбинации с доксорубицином, блеомицин и винбластином (ABVD режим дозирования).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых Дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м2 в сутки (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC).

Во время терапии дакарбазином нужно делать периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотное средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая многие факторы (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые влечет Дакарбазин т. д.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента.

Скорость введения.

Дозы меньше 200 мг/м2 можно медленно вводить как внутривенную инъекцию. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м2)следует вводить как инфузию в течение 15-30 минут.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5-10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Эти же растворы использовать для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является Гипоосмолярная (100 мосмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 минуту, вместо быстрого болюсного введения за несколько секунд.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы не обязательно. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается выводе дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по уменьшению дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина людям пожилого возраста, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Педиатрическая практика.

Пока отсутствует достаточное количество информации по применению дакарбазина в педиатрии.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивы к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой.

А) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг и 200 мг):

Асептически вводить нужное количество воды для инъекций (Дакарбазин 100 мг - в 10 мл, 200 мг - в 20 мл) во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор вводить как медленную инъекцию.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную инфузию в течение 15-30 минут.

Б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг и 1000 мг):

Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как инфузию в течение 20-30 минут.

Порошок дакарбазина можно использовать только один раз. Перед введением раствор визуально проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор.

Любую часть содержимого флакона, которая остается после приготовления раствора, следует уничтожать, так же как и растворы, которые не прошли визуальной проверки.

Все материалы, которые использовали при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать).

Дакарбазин не рекомендуется для применения детям, учитывая недостаточное количество данных по применению препарата этой категории пациентов.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина является угнетение функции костного мозга, наконец аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недели. Уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4 неделе. Даже если передозировка только подозревается, необходимо проводить продолжительный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировку дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редко распространенные (>1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Инфекции и инвазии: редко – инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: распространенные – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз. Последние зависят от дозы и отсрочены с низкой частотой, возникающие после 3-4 недели.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Со стороны сосудов: редко – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – обструкция печеночной вены – до некроза печени, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: нераспространенные – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нераспространенные – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных энзимов.

Нарушения функции пищеварительного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота – общие и тяжелые. Редко наблюдалась диарея.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) дозозависимые и отсроченные, с низкой частотой, возникающие после 3-4 недели. Были описаны редко случаи панцитопении и агранулоцитоза.

После применения дакарбазина наблюдались гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

Редко может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов (например, щелочной фосфатазы).

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (облитерирующая болезнь печени), возникавший в течение второго цикла лечения. Имели место лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени, желтуха и шок. Симптомы прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку были сообщения о летальном исходе, следует внимательно и часто проверять размер и функции печени, а также проводить анализ крови (особенно содержание эозинофилов). В редких случаях при подозрении на вено-облитерирующую болезнь была успешной терапия с высокой дозой кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) или без фибринолитических агентов, подобных гепарину или тканевым активаторам плазминогена.

Раздражение и некоторые побочные реакции, возникающие в месте введения, считаются результатом формирования продуктов фотодеградации.

Редко наблюдалось нарушение функции почек с повышением в крови концентрации выводимых с мочой веществ.

Редко могут наблюдаться побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головные боли, нарушения зрения, галлюцинации, сонливость и судороги.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и приливы.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница.

Нечасто могут наблюдаться алопеция, гиперпигментация и фоточувствительность кожи. Были описаны редкие случаи анафилактических реакций.

Паравенозная инъекция может привести к местной боли и некрозу.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить врача.

3 года.

Срок годности восстановленного раствора: химическая и физическая устойчивость сохранялась в течение 24 часов при температуре 20°С в защищенном от света месте.

Хранить при температуре не выше 25 С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не превышающие 24 часа и температуры 2-8°C, если разведение не проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Восстановленный и в дальнейшем разбавленный раствор следует использовать немедленно.

По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или 200 мг дакарбазина в картонных упаковках.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.