Цитозар порошок лиофилизированный для раствора для инъекций по 1000 мг во флаконе, 1 шт.

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».
• Медикаментозное угнетение деятельности костного мозга (в условиях оценки риска и ожидаемой пользы).
• В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).
• Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).
• Растворитель, содержащий бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления лиофилизата в следующих случаях: внутривенное лечение высокими дозами, интратекальное лечение и лечение младенцев (в том числе недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении), а также лечение детей в возрасте до 3 лет (см. раздел «особенности применения»).

• персонал должен обладать навыками обращения с ним;
• беременным женщинам запрещено работать с препаратом;
• персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски);
• для разведения раствора следует отвести специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком);
• рабочая поверхность должна быть защищена впитывающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;
• все материалы, использованные при работе с препаратом, необходимо поместить в мусорные мешки для отходов повышенной опасности, которые затем сжигают при высоких температурах;
• в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу;
• разлитый раствор необходимо развести раствором натрия гипохлорита (содержащего 1% хлора) и затем смыть водой;
• средства, применявшиеся для уборки, необходимо утилизировать, как указано выше.

В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента при токсическом действии препарата. Основным токсическим эффектом препарата Цитозар является угнетение деятельности костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в полости рта и нарушение функции печени.

Перед назначением препарата Цитозар необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза/риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться с нижеприведенными рекомендациями.

Анафилактические реакции

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции. См. раздел «Побочные реакции». Сообщалось об анафилактической реакции, которая возникла сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, что требовало реанимационных мероприятий.

Со стороны органов кровеносной и лимфатической систем

Цитозар ^® потенциально вреден для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и приема. При медикаментозном угнетении деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным контролем. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может привести к тяжелым, иногда летальным исходам (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).

За пациентами, которые применяют Цитозар ^, следует внимательно наблюдать. Рекомендуется часто определять количество лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение деятельности костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм³ , полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³ следует рассмотреть вопрос приостановления или изменения лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5–7 дней, достигая самого низкого уровня на 12–24-й день после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления отчетливых признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений подавления костного мозга.

Печеночная и/или почечная функция

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть применяемой дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабина более вероятны для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно в меньших дозах.

Неврологические побочные реакции

При внутривенном введении цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций от головной боли до паралича, комы и инсультообразных эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применение Цитозара может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванному быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать ОПН. В дополнение к другим исследованиям и клиническим тестам следует регулярно проверять уровни мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение.

Лечение высокими дозами Цитозар®

После лечения высокими дозами цитарабина (2-3 г/м² ) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающихся от возникающих под время приема стандартных доз препарата Цитозар . К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами Цитозар ^, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентам, которым применяют лечение высокими дозами Цитозар , необходимо обследовать ^на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.

Угнетение иммунитета/ вакцинация/ повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Тошнота, рвота

После быстрого введения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если препарат вводить путем инфузии.

Панкреатит

У пациентов, которым применяли лечение Цитозаром в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.

Применение детям

Гаспинг-синдром. Применение бензилового спирта как консерванта ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспинг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно более низкое количество бензилового спирта по сравнению с тем, при котором развивался гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть токсические явления, неизвестно. Риск развития токсических явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и печеночной способности к детоксикации химического вещества. Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более подвержены развитию токсических явлений. Бензиловый спирт может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей младше 3 лет.

Если цитарабин предназначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разбавления может применяться 0,9% раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержащим натрия.

Канцерогенез

Канцерогенность препарата Цитозар была доказана во время исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном применении цитарабина людям.

Цитозар должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в сочетании с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозировки. Его можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.

Для приготовления раствора цитарабина для внутривенного введения в высоких дозах, интратекального применения или применения младенцам и детям до 3 лет не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разбавления может быть применен 0,9% раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов.

Подкожно можно вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии
2. Длительное применение

Рекомендуемая доза для инъекции болюса составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. При отсутствии терапевтического эффекта и при отсутствии признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

Прерывистая терапия

Цитозар вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3–5 мг/кг массы тела в сутки ^. Лечение повторяют после перерыва, продолжающегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появления признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия при стандартном режиме дозирования.

Ремиссию, достигнутую с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1–2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар ^на неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

При химиотерапии высокими дозами Цитозар вводят из расчета 2-3 г/м ² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12 часов в течение 1-6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, имеющим опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть более высокой, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью влияния высоких концентраций на чувствительные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ какого-либо из этих способов не обнаружено.

(Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Цитозар ^, поэтому применение лучевой терапии более целесообразно).

Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м ² поверхности тела и обычно составляют 30 мг/м ² поверхности тела каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением ). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также от эффективности предварительной терапии.

По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар^® вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном сукцинатом.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о боли и воспалениях в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется снизить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами Цитозар^® являются более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами Цитозар ^® более вероятны для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить при оценке соотношения риска и ожидаемой пользы.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

• 5 мл 0,9% раствора бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону);
• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9%;
• раствор глюкозы 5%.

Используя ампулу с растворителем, прилагаемым к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения, раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления каких-либо консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконе:

Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе:

• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9%;
• раствор глюкозы 5%.

Раствор следует разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения, раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар можно одновременно применять с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами ^, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар 20 мг/мл (при применении в качестве растворителя 0,9% раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2–8 ºС и 24 ч при температуре не выше 30 °С.

Если разбавленный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения отвечают врачу. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разбавления.