Циклоспорин Алкалоїд капс. 100мг №50

действующее вещество: ciclosporin; 1 капсула мягкая содержит циклоспорина 100 мг;

другие составляющие: этанол безводный; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, диоксид титана (E 171), железа оксид черный (E 172).

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг и 100 мг: серые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

Код ATX L04A D01.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин A) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких.

Исследования показывают, что циклоспорин также угнетает развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, болезни «трансплантат против хозяина» и зависимое от.

Циклоспорин является селективным иммуносупрессантом, ингибирующим активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращает активацию Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимом высвобождении лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не угнетает гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов.

Пациенты, получающие циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессанты.

Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и болезни «трансплантат против хозяина», а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Максимальная концентрация в крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов (Tmax). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. Межиндивидуальная вариабельная фармакокинетика и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20% для AUC и Cmax у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от еды.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% – в лимфоцитах, 5-12% – в гранулоцитах и ​​41-58% – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием примерно 15 метаболитов. Есть несколько путей метаболизма.

Вывод

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6% принимаемой внутри дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного T1/2 циклоспорина очень вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и изучаемого контингента больных. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет примерно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени – примерно 20,4 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Несмотря на это, распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети

В среднем у детей выведение циклоспорина в определенной степени более быстрое, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность

Наличие почечной недостаточности не оказывает значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;
  лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращение отторжения трансплантата;
• предотвращение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением сетчатки глаза.

Нефротический синдром:

• идиопатический стероидозависимый или стероидрезистентный нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, не отвечающих на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек составляют по меньшей мере 50% от нормы;
• индукция или поддержание ремиссии;
• поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отличие.

Ревматоидный артрит:

• лечение тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой;

Псориаз:

• тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

• Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому вспомогательному веществу препарата;
• нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост значений начального уровня креатинина сыворотки крови (не более 200 мкмоль/л у взрослых и не более 140 мкмоль/л у детей), которое улучшается и лечится так, как это разрешено (не более 2,5 мг/кг/сут);
• недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;
• недостаточно контролируемые инфекционные заболевания;
• наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;
  одновременное применение с такролимусом;
• одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам, имеющим факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный);
• одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, жизни, например с бозентаном, дабигатраном этексилатом и алискиреном.

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Медикаментозное взаимодействие

Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУРЗА4, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором СУРЗА4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами СУРЗА4 или Pgp.

Препараты, являющиеся причиной развития синергической нефромоксичности

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, так как это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и/или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.

Препараты, снижающие концентрацию циклоснорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный), с препаратом Циклоспорин Алкалоид из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом – снижения терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина больше, чем вдвое.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длительному периоду полувыведения лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг/сут) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20%.

Иные значимые взаимодействия с лекарственными средствами

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковой при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АUС лерканидипина увеличивается втрое, АUС циклоспорина увеличивается на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, что имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект первого прохождения (например, ацетилсалициловой кислоты), как правило, не связано с ростом их биодоступности. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в ​​течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усугублять такие токсические эффекты колхицина как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Если дигоксин или колхицин назначать одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы при необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

При применении циклоспорина пациентами, одновременно принимавшими ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин, сообщали о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами можно временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдался рост Cmax алискирена, субстрата P-gp примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение экстексилата дабигатрана также не рекомендовано из-за ингибирующей активности циклоспорина в отношении P-gp.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. При одновременном применении с бозентаном циклоспорин увеличивает уровень бозентана в плазме крови.

Циклоспорин также может увеличивать уровни репаглинида в плазме крови, тем самым увеличивая риск гипогликемии.

Рекомендации

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности уровня креатинина сыворотки) у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать синергическую нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо снизить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение. Есть отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантата наблюдается нарушение функции почек, которое имеет обратимый характер (связано с ростом уровня креатинина сыворотки крови) и возникает после одновременного применения фибратов (например безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов нужно тщательно контролировать функцию почек. При значительном нарушении функции почек следует отменить комбинированную терапию.

Реципиентам, перенесшим трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровней циклоспорина в крови, в частности в начале и конце лечения другими препаратами; при необходимости дозу циклоспорина следует скорректировать. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови условно, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами была продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов действия препарата, чем определение уровня циклоспорина в плазме крови.

Нифедипин

Следует избегать одновременного применения нифедипина пациентам, у которых ранее при лечении циклоспорином развилась гиперплазия десен.

НПВП

Пациенты, применяющие НПВП с высоким эффектом первого прохождения (например диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем пациенты, которые не применяют циклоспорин.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы

Если любой из этих препаратов применять одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг для раннего выявления проявлений токсичности и последующего снижения дозы или отмены препарата. Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.

Препарат содержит этанол. Этанол может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (приблизительно на 10%).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

При терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследование лекарственного взаимодействия проводилось с участием исключительно взрослых пациентов.

Циклоспорин назначает только врач, специализирующийся на трансплантации органов, дерматологии, нефрологии или ревматологии. Наблюдение за больными следует проводить только в медицинских учреждениях, которые обеспечены адекватным лабораторным и медицинским оборудованием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию о лечении больного.

У пациентов с кистозным фиброзом может быть нарушено поглощение ингибиторов кальциневрина.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

В связи с возможным риском возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении циклоспорином больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого действия солнечных лучей. Рекомендуется регулярный контроль кожи, а также гистологическое исследование подозрительных изменений.

Инфекции

Следует соблюдать особую осторожность пациентам с невылеченными острыми инфекциями.

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, была обнаружена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах. Следует использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, требующим многократной длительной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек. Поэтому начальные значения креатинина следует установить до начала лечения циклоспорином. На протяжении лечения циклоспорином частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня креатинина сыворотки и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к норме значений после снижения дозы. В течение первых 3 месяцев лечения уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови следует проверять каждые 2 недели. У некоторых пациентов длительное применение циклоспорина может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой.

Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний назначения лекарственного средства. В случае пересадки почки у пациентов с очень высоким уровнем циклоспорина в крови с последующим ухудшением почечной функции и при отсутствии реакции на соответствующее снижение дозы следует провести соответствующие диагностические исследования, например почечную биопсию.

Гепатотоксичность

Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда – повышение уровня ферментов печени. Существуют запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касалось пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее медикаментозное лечение с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщали о летальных исходах.

Следует проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке следует применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения следует проводить либо с помощью только специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Концентрация циклоспорина является только одним из факторов, определяющих режим дозировки, и рассматривается во взаимосвязи с разными клиническими и лабораторными показателями.

Артериальная гипертензия

Во время лечения циклоспорином рекомендуется регулярный контроль АД. Если обнаружится артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения АД. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипина. Лечение циклоспорином следует прекратить, если артериальную гипертензию нельзя контролировать соответствующей антигипертензивной терапией.

Повышение уровней липидов в крови

В отдельных случаях циклоспорин вызывает обратимое повышение липидов крови, поэтому рекомендуется определять содержание липидов в крови до лечения и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует ограничить употребление жиров с пищей и, если необходимо, снизить дозы циклоспорина.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, в первую очередь в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, особенно, если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность пациентам с гиперурикемией, поскольку циклоспорин может повысить уровень мочевой кислоты.

Живые аттенированные вакцины.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействие

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, значительно повышающими или снижающими концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственным эфлюксным переносчиком Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с данными лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует снижать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить для пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

После назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 ч после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27%. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часов.

Циклоспорин не следует назначать в сочетании с другими ингибиторами кальциневрина, такими как такролимус, поскольку это может привести к увеличению риска появления побочных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») без улучшения эффективности.

Грейпфрутовый сок увеличивает уровень циклоспорина в крови, взаимодействуя с системой цитохрома P450. Изменения уровня циклоспорина в крови отличаются в отдельных случаях и не предсказуемы. Поэтому следует избегать одновременного приема циклоспорина и грейпфрутового сока.

Применение лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию десен (например нифедипина), следует избегать пациентам, у которых развивается пролиферация десен при приеме циклоспорина (см. «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярный контроль состояния зубов (например, каждые 3 месяца). Для того чтобы исключить или уменьшить гиперплазию десен, рекомендуется проводить профессиональную чистку зубов и соблюдать гигиену полости рта.

Циклоспорин может увеличить риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны пройти обследование, а если диагностирована доброкачественная внутричерепная гипертензия, циклоспорин следует отменить из-за возможного риска необратимой потери зрения.

Особые вспомогательные вещества

Препарат содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, что может вызвать расстройство желудка и диарею.

Препарат содержит этанол:

Циклоспорин Алкалоид, мягкая капсула 25 мг, содержит 25 мг чистого этанола; мягкая капсула

50 мг содержит 50 мг чистого этанола; Мягкая капсула 100 мг содержит 100 мг чистого этанола.

Препарат содержит 12,7% этанола (алкоголя), то есть до 525 мг в дозе, что в пересчете составляет 13 мл пива или 6 мл вина. Является вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при его назначении беременным, детям и больным из групп высокого риска – пациентам с заболеванием печени или больным эпилепсией.

Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях.

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести достоверную оценку начальной функции почек путем, по меньшей мере, двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной коррекции доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите.

Циклоспорин следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме.

Поскольку циклоспорин может привести к нарушению функции почек, необходимо регулярно ее контролировать. Если уровень креатинина сыворотки крови остается повышенным более чем на 30% от начальных значений и более чем в одном определении, требуется снижение дозы на 25-50%. Для больных с нарушенной начальной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль за состоянием этих больных.

Следует отметить, что у некоторых больных нефротический синдром может привести к нарушению функции почек. Эти структурные изменения в почках наблюдались при лечении циклоспорином без повышения креатинина в сыворотке крови. Пациентам, получавшим терапию циклоспорином более 1 года, рекомендуется биопсия почки для определения прогрессирования болезни и степени изменений структуры почек, вызванных циклоспорином.

У больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммуносупрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Затем уровень креатинина следует контролировать 1 раз в неделю в течение месяца. Также креатинин сыворотки крови следует контролировать с двухнедельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии и далее – ежемесячно.

Более частый контроль при повышении дозы циклоспорина требуется при назначении сопутствующей терапии НПВП или при повышении их дозы.

Если уровень креатинина в сыворотке крови остается повышенным более чем на 30% от начальных значений, то необходимо снизить дозу. Если уровень креатинина в сыворотке крови возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует соблюдать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, следует прекратить лечение циклоспорином.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемое повышение АД.

При продолжительном иммуносупрессивном лечении существует риск возникновения лимфопролиферативных нарушений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и метотрексата.

При лечении ревматоидного артрита необходимо проводить контрольные определения следующих показателей:

• гематологический профиль (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;
• печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;
• анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;
• АД: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; в дальнейшем – каждые 4 недели;
• уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.

Если через 3 мес лечения ощутимого эффекта не наблюдается, терапию циклоспорином следует прекратить.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с двухнедельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии и далее (если уровень креатинина остается стабильным) – ежемесячно. Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от начальных значений больше чем в одном определении, необходимо уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если концентрация креатинина сыворотки возрастает более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу на 50%. Эти рекомендации следует соблюдать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом требуется тщательный контроль функции почек.

Продолжительность лечения составляет, как правило, 12 недель. При возникновении неконтролируемой артериальной гипертензии следует прекратить лечение циклоспорином.

У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщали о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. Следует провести осмотр всех форм уже имеющихся опухолей, в том числе кожи и шейки матки. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения циклоспорином.

Лечение циклоспорином больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У некоторых больных псориазом, получавших лечение циклоспорином, отмечались лимфопролиферативные заболевания, которые были обратимы после немедленной отмены препарата. Пациенты, находящиеся на лечении циклоспорином, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа B или ПУВА-терапию. Также следует избегать прямого действия солнечных лучей.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с двухнедельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, определение следует проводить ежемесячно.

Если уровень креатинина сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% начальных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует соблюдать, даже если значение концентрации креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если концентрация креатинина не снижается в течение одного месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда при лечении циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом требуется тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне всеобщего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. В случае сохраняющейся лимфаденопатии, несмотря на уменьшение активности заболевания, нужно провести биопсию для исключения наличия лимфомы.

Случай простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения циклоспорином; появление простого герпеса не является причиной отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии циклоспорином, но их следует контролировать путем применения соответствующих антибактериальных препаратов.

Следует избегать приема эритромицина внутрь, поскольку он способен повышать концентрацию циклоспорина в крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Если из-за отсутствия альтернативной терапии назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях.

Из-за отсутствия данных применение циклоспорина пациентам до 16 лет не может быть рекомендовано при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

Препарат содержит этанол, который может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Опыт применения препарата беременным очень ограничен. У беременных женщин, применяющих иммуносупрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорина, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся влиянию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальные показатели функции почек и артериального давления.

Однако среди беременных женщин не проводилось исследований, контролируемых должным образом. Поэтому циклоспорин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах Циклоспорин Алкалоид.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщинам, принимающим циклоспорин, следует прекратить кормление грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев, которые находятся на грудном вскармливании. Необходимо принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства в зависимости от важности применения последнего для матери. Следует учитывать наличие этанола во лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид женщинам в период кормления грудью.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Препарат применять внутрь. Капсулы следует глотать целиком.

Суточную дозу циклоспорина следует разделять на 2 приема.

У пациентов с трансплантацией следует проводить контроль уровня концентрации циклоспорина в крови во избежание риска развития побочных реакций (если уровень в крови слишком высок) и отторжения органа (если уровень в крови слишком низкий).

Учитывая различия в биодоступности различных форм циклоспорина для перорального применения, нельзя переводить пациентов с одной формы препарата в другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и АД.

Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови предпочтительно используют метод с использованием специфических моноклональных антител.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина, в некоторых случаях применение внутривенных инфузий циклоспорина.

Трансплантация приличных органов.

Лечение циклоспорином следует начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 нед после операции препарат назначать ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижать (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сутки (за 2 приема).

Было установлено, что у реципиентов почечного трансплантата дозы ниже 3-4 мг/кг/сут, в результате применения которых достигаются минимальные уровни в крови ниже 50-100 нг/мл, связанные с повышенным риском отторжения.

При применении циклоспорина в комбинации с другими иммунодепрессантами, в т.ч. с глюкокортикостероидами (ГКС) или в составе комбинированной трехкомпонентной (циклоспорин) + глюкокортикоиды + азатиоприн) или четырехкомпонентные (циклоспорин + глюкокортикоид) + Азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител терапии, его следует назначать в уменьшенной дозе (3-6 мг/кг/сут в 2 приема).

Рекомендация по дозе перорального применения циклоспорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации почки.

Если в течение длительного периода циклоспорин применять одновременно с эверолимусом, необходимо попытаться уменьшить экспозицию циклоспорина. Уменьшение экспозиции циклоспорина следует начинать через 1 месяц после трансплантации.

Рекомендуемые следующие целевые уровни экспозиции циклоспорина [концентрации циклоспорина в крови определены через 2 ч после приема (С2)]: недели 0-4: 1000-1400 нг/мл; недели

5-8: 700-900 нг/мл, недели 9-12: 550-650 нг/мл; недели 13-52: З50-450 нг/мл.

Перед уменьшением доз циклоспорина следует убедиться, что минимальные уровни эверолимуса в равновесном состоянии (С0) составляют ≥ 3 нг/мл. Если снижение концентрации циклоспорина приводит к появлению признаков отторжения трансплантата, то необходимо пересмотреть целесообразность продолжения лечения эверолимусом.

Чтобы минимизировать риск снижения эффективности, важно обеспечить, чтобы ни концентрация эверолимуса, ни концентрация циклоспорина в крови после трансплантации не уменьшились ниже терапевтического диапазона.

Сведения о дозировке эверолимуса пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С0) ниже 50 нг/мл или уровнем С2 ниже 350 нг/мл в течение длительной терапии ограничены (т.е. когда период лечения превышает 12 месяцев).

Рекомендация относительно дозы для нерорального применения циклоснорина в комбинации с эверолимусом при трансплантации сердца.

С целью улучшения функции почек при трансплантации сердца пациентам с нарушением почечной функции в течение фазы стабилизации (т.е. через 3 месяца) дозу циклоспорина следует снизить настолько, насколько это возможно. Если ухудшение функции почек прогрессирует или рассчитанный клиренс креатинина падает до < 60 мл/мин, требуется коррекция дозы.

Для пациентов с пересаженным сердцем доза циклоспорина должна основываться на определенном минимальном уровне циклоспорина в крови. Сведения о дозировке эверолимуса при проведении комбинированной терапии при трансплантации сердца пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С0) ниже 175 нг/мл в течение первых 3-х месяцев ниже 135 нг/мл в течение 6 месяцев и ниже 10 л/м0 после 6 месяцев, ограничены. Перед тем, как начать уменьшение доз циклоспорина, следует убедиться, что минимальный уровень эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет ≥ 3 нг/мл.

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует принимать за день до трансплантации, рекомендуемая доза составляет 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема, начиная со дня, предшествующего пересадке. Затем продолжать поддерживающую терапию в суточной дозе 12,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводить не менее 3 мес (преимущественно 6 мес), после чего дозу постепенно снижать до нуля в течение 1 года после трансплантации.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина или применение внутривенных форм циклоспорина.

После прекращения введения циклоспорина у некоторых больных может развиться реакция «трансплантат против хозяина», обычно регрессирующая после восстановления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении слабо выраженной формы следует применять циклоспорин в низких дозах.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии препарат назначать в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В случаях, когда заболевание тяжело поддается лечению, дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут.

Если циклоспорин не обеспечивает достаточной эффективности, для достижения особо быстрой ремиссии можно добавлять системный кортикостероид (преднизолон в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентное вещество).

Циклоспорин следует отменить, если через 3 мес лечения не наблюдается улучшение состояния пациента.

При проведении поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут. Суточную дозу можно снизить на 25-50%, если уровень креатинина сыворотки крови превышает начальное значение более чем на 30% при более чем одном его определении, даже если это значение по-прежнему находится в пределах нормы. Если в течение 1 мес уменьшение дозы не дает никакого эффекта, применение препарата следует отменить.

Контроль функции почек

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек, поэтому перед началом лечения необходимо установить надежные начальные уровни креатинина сыворотки, которые определяются на основании по крайней мере двух определений. Оба определения должны свидетельствовать о нормальной функции почек. Для этого с помощью соответствующей формулы можно рассчитать клиренс креатинина исходя из уровней креатинина сыворотки (например, Dettli). Определение уровня креатинина сыворотки следует проводить с интервалом 1 неделю в течение первого месяца лечения, затем с интервалом 1 месяц или чаще, если дозу препарата увеличивают. В случаях, когда уровень креатинина превышает первоначальное значение на 20-30%, с помощью повторных определений следует исключить возможность временного роста, не связанного с функцией почек.

Контроль АД

Если повышенное артериальное давление, развившееся во время лечения препаратом, нельзя нормализовать с помощью соответствующей антигипертензивной терапии, необходимо снизить дозу циклоспорина или, в случае необходимости, применение препарата следует отменить.

Дерматологические показания

Особые указания

Перед началом лечения пациента необходимо в полной мере проинформировать о преимуществах и возможных рисках лечения Циклоспорин Алкалоид и о частой проблеме возникновения рецидива после отмены препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, или злокачественным новообразованием любого типа, кроме кожных, не следует применять Циклоспорин Алкалоид. С осторожностью назначать пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

Нефротический синдром

При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей – 6 мг/кг (распределена на 2 приема) при нормальной функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки (уровни креатинина сыворотки крови > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей является противопоказанием для применения препарата).

При подборе новой дозы рекомендуется соответствующий контроль уровня циклоспорина во избежание передозировки у детей.

Дозы нужно подобрать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина сыворотки), но дозы не должны превышать 5 мг/кг/сутки для взрослых и 6 мг/кг/сутки для детей.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы.

Дозу необходимо снизить на 25-50%, если уровень креатинина сыворотки превышает значение начального уровня более чем на 30%.

Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь удовлетворительного эффекта, прием циклоспорина следует отменить.

При центральном сегментальном гломерулосклерозе комбинация циклоспорина и кортикостероидов может оказаться полезной.

Комбинированное применение препарата Циклоспорин Алкалоид с пероральными кортикостероидами в низких дозах рекомендовано пациентам, которые не показали должного ответа на лечение только препаратом Циклоспорин Алкалоид, особенно при наличии стероидорезистентного нефротического синдрома.

Начальная доза для пациентов, у которых почечная функция была нарушена еще до начала применения препарата (уровень креатинина в сыворотке > 200 мкмоль/л у взрослых и > 140 мкмоль/л у детей), не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. также необходим тщательный надзор за такими пациентами.

У некоторых пациентов может быть трудно выявить нарушение почечной функции, вызванное применением препарата Циклоспорин Алкалоид, так как сам по себе нефротический синдром влечет за собой изменения функции почек. Именно поэтому в редких случаях структурные изменения в почках, вызванные применением Циклоспорина Алкалоид, наблюдаются в случае отсутствия какого-либо роста уровня креатинина сыворотки крови. Поэтому пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, принимающих Циклоспорин Алкалоид более 1 года, необходимо назначить биопсию почек.

Ревматоидный артрит

Пациентам с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, злокачественными или любого типа новообразованиями не следует применять циклоспорин. С осторожностью назначать пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. Дозу можно снизить в зависимости от переносимости. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг/сут. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом. Если дозу увеличивать слишком быстро, существует риск передозировки.

Пациентам с массой тела менее 80 кг капсулы 100 мг не подходят для точного титрования дозы.

Для поддерживающей терапии дозу следует подобрать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы.

Прием циклоспорина следует отменить, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшение состояния пациента.

Циклоспорин можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Суточную дозу следует уменьшить, если уровень креатинина сыворотки крови превышает среднее начальное значение более чем на 30%, даже если это значение находится в пределах нормы. Если начальное значение превышено более чем на 50%, дозу следует уменьшить наполовину. Если снижение дозы не эффективно в течение 1 месяца, применение препарата следует отменить.

Частый контроль уровня креатинина в сыворотке крови может быть необходим при назначении НПВП или в случаях, когда назначается повышенная доза такого средства.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных препаратов следует иметь в виду, что при приеме препарата увеличивается риск возникновения лимфопролиферативных расстройств.

Циклоспорин можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах для больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг/кг/сутки (за 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

При псориазе режим дозировки следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки (за 2 приема). При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточную дозу можно постепенно увеличить, но она не должна превышать 5 мг/кг.

Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный результат со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сутки или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано для больных, состояние которых требует быстрого улучшения. Если результат достигнут, то циклоспорин можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением циклоспорина в предварительной эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне и не следует превышать 5 мг/кг/сут в 2 приема.

Атопический дерматит

При атопическом дерматите режим дозировки следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут, перорально в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного результата в течение 2 недель, то суточную дозу можно увеличить до максимальной – 5 мг/кг/сут. В очень тяжелых случаях заболевание можно контролировать с начальной дозой 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного результата дозу нужно постепенно снизить и по возможности циклоспорин следует отменить. В случае рецидива может быть проведен повторный курс лечения циклоспорина.

Лечение следует отменить пациентам, которые в течение 1 месяца не ответили должным образом на лечение препаратом в дозе 5 мг/кг/сут.

Опыт, который накоплен при применении циклоспорина в течение длительного лечения атопического дерматита, недостаточен, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения не должна превышать 8 недель.

Инфекции кожи

Перед началом лечения циклоспорином необходимо пролечить активные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. Однако инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, если они возникают во время лечения, не обязательно является причиной отмены препарата, если инфекция не является тяжелой.

Наличие кожных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием при лечении циклоспорином, но следует лечить с применением соответствующих антибиотиков. Следует избегать назначения эритромицина перорально, так как это может привести к росту концентрации циклоспорина в крови. Если нет альтернативы, необходимо постоянно контролировать уровни циклоспорина в крови, функции почек и следить за появлением признаков нежелательных эффектов.

Опухоли кожи

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (особенно кожи) у пациентов, больных псориазом, которые лечились циклоспорином, так же, как и у тех, кто применял обычную иммуносупрессивную терапию. Поэтому перед началом лечения циклоспорином нужно сделать биопсию поражений кожи, не типичных для псориаза и которые могут быть злокачественными или предраковыми. Пациенты, у которых выявлены злокачественные или предраковые изменения кожи, могут применять циклоспорин только после соответствующего курса лечения, и если невозможно применить другой потенциально эффективный вид лечения.

Способ применения

Для достижения оптимальных терапевтических концентраций следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови у разных пациентов радиоиммунологическим методом, основанным на использовании моноклональных антител.

Суточную дозу циклоспорина следует разделить на две отдельные дозы, которые следует принимать в одно и то же время с одинаковым интервалом (утром и вечером).

Циклоспорин принимать внутрь, независимо от еды.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Переход по приему других пероральных препаратов на прием циклоспорина.

При переходе с приема других пероральных препаратов, содержащих циклоспорин, на прием Циклоспорин Алкалоид необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови пациентов, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление до перехода. Лечение циклоспорином следует начинать с той же суточной дозы, которая являлась при предварительном лечении циклоспорином.

Концентрацию циклоспорина в крови, концентрацию креатинина в сыворотке крови и артериальное давление следует контролировать после 4-7 дней применения препарата. При необходимости дозу циклоспорина следует соответственно корректировать. Следует проводить дополнительный контроль в течение первых 2 месяцев после перехода (например, через 2, 4 и 8 недель) и дозу необходимо соответственно корректировать.

Режим дозировки при нарушении функции почек

Следует соблюдать особую осторожность при быстром повышении уровня креатинина в сыворотке крови (даже в пределах нормы) после начала лечения циклоспорином. Учитывая рост величины сывороточного креатинина или снижение клиренса креатинина, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения дозу подбирать с учетом факторов риска и пользы при полном контроле картины заболевания и обязательном определении уровня циклоспорина в крови.

Пациентам с нефротоксическим синдромом и умеренно нарушенной функцией почек (начальные значения креатинина сыворотки у взрослых <200 мкмоль/л, у детей <140 мкмоль/л) не следует превышать начальную дозу циклоспорина 2,5 мг/кг/сут. Необходимо проводить тщательный контроль за пациентами.

Режим дозировки при нарушении функции печени

У пациентов с нарушением функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови и при необходимости производить корректировку доз.

При псориазе, если уровни печеночных ферментов и билирубина в 2 раза превышают начальные значения, следует отменить прием циклоспорина.

При нефротическом синдроме пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует снизить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Применение в лечении детей

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем применявшиеся взрослым.

Не рекомендуется применять циклоспорин детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Пациентов пожилого возраста

При проведении исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте от 65 лет составила 17,5%. После 3-4 месяцев терапии эти пациенты более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина сыворотки, что превышает значение базовой величины на 50% или более.

Клинические исследования циклоспорина среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте от 65 лет, для того чтобы сделать какие-либо выводы относительно отличий их ответа от ответа участников младшего возраста. В целом выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии.

Лечение обычно следует начинать с дозы нижней границы диапазона доз.

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем применявшиеся взрослым.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применение детям до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендованным.

Симптомы. Данные по острой передозировке циклоспорина ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались рвота, сонливость, головные боли, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек.

Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальный период сообщали о развитии тяжелых токсических осложнений. Возможно развитие нефротоксичности, которая, вероятно, обратима при отмене препарата.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.

Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Препарат можно вывести из организма только с помощью неспецифических мер, включая промывание желудка. Однако активированный уголь устраняет небольшое количество циклоспорина из энтерогепатической циркуляции. В течение первых часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты возникают чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

Резюме безопасности

К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанных с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-I вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), редко (³1/1000 до <1/100), редко (³1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных).

Были зарегистрированы следующие побочные реакции:

очень часто: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция;

часто: сепсис, герпесная и грибковая инфекции.

Образование доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований увеличивается с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Были зарегистрированы следующие побочные реакции:

очень часто: папилломы кожи, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания. Часто: себорейный кератоз, меланома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: лейкопения.

Нечасто: анемия, тромбоцитопения.

Редко: гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Неизвестно*: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: у некоторых пациентов были зарегистрированы лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, частота и продолжительность которых подобна таковым у пациентов, проходивших традиционное иммуносупрессивное лечение.

Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: потеря аппетита, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.

Часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головные боли.

Часто: парестезии, судороги.

Нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, атаксия мозжечка.

Редко: моторная полиневропатия.

Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичен относительно доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Неизвестно*: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт и боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени.

Редко: панкреатит.

Неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит, печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и придатков

Очень часто: гирсутизм;

Часто: гипертрихоз, акне.

Нечасто: аллергические высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы, миалгии.

Редко: мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: нарушение функции почек.

Нарушения организма в целом

Часто: повышенная утомляемость, пирексия.

Нечасто: отеки, увеличение массы тела.

* - Побочные реакции, обнаруженные во время постмаркетингового наблюдения референтного препарата, для которых частота неизвестна из-за отсутствия точного показателя численности популяции.

Остальные нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения.

Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражении печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими факторами риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщали о летальных исходах.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, применяющих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний и послереестационном применении референтного препарата. Сообщалось о нарушениях ионного гемостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщали о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Дети

Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому для взрослых.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Первичная: по 5 капсул в блистере из фольги алюминиевой.

Вторичная: по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

АЛКАЛОИД АД Скопье.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония