Цифран ОD таблетки по 500 мг, 5 шт.

действующее вещество: ciprofloxacin;

1 таблетка пролонгированного действия, покрытая оболочкой, содержит ципрофлоксацина 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия альгинат, гипромеллоза, натрия гидрокарбонат, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, тальк

опадрай белый: гипромеллоза; лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) макрогол 400;

чернила: шеллак, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой с маркировкой «Cifran OD 500 mg» пищевым чернилами с одной стороны.

Антибактериальные средства группы хинолонов. Фторхинолоны. Код АТХ J01M A02.

Механизм действия

Ципрофлоксацин in vitro проявляет высокую эффективность в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных возбудителей. Механизм антибактериального действия обусловлен способностью ципрофлоксацина подавлять топоизомеразы II типа (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), которые необходимы для многих процессов жизненного цикла ДНК, таких как репликация, транскрипция, репарация и рекомбинация.

Механизм резистентности

Резистентность к ципрофлоксацину иn vitro обычно связана с мутациями сайта-мишени, которые возникают в бактериальных топоизомеразами и ДНК-гиразы путем многоступенчатых мутаций. Одинарные мутации могут скорее привести к снижению чувствительности, а не к клинической резистентности. Однако множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность к ципрофлоксацину и перекрестную резистентность к хинолонов.

Механизмы резистентности, которые инактивируют другие антибиотики, такие как снижение проницаемости внешней стенки бактерии (характерно для Pseudomonas aeruginosa) и активное выведение препарата из клетки (ефлюкс), могут повлиять на чувствительность к ципрофлоксацина. Сообщалось о развитии плазмидопосередкованои резистентности, кодированной qnr-геном антибиотикорезистентности. Механизмы резистентности, которыми инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, могут не влиять на антибактериальную активность ципрофлоксацина. Организмы, устойчивые к этим препаратам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Минимальная бактерицидная концентрация (MБК), как правило, не превышает МПК (MIК) более чем в 2 раза.

Чувствительность к ципрофлоксацину иn vitro

Распространенность приобретенной резистентности выделенных видов может варьировать в зависимости от местности и времени, поэтому необходима локальная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалистам, когда местная распространенность резистентности приобрела такого уровня, что польза от применения средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна.

К ципрофлоксацина целом чувствительны in vitro нижчезазничени роды и виды бактерий.

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные изоляты)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Анаэробные микроорганизмы

Mobiluncus

Другие микроорганизмы

Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Различную чувствительность к ципрофлоксацину проявляют: Acinetobacter baumann, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freudii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter clocae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что такие микроорганизмы проявляют наследственную резистентность к ципрофлоксацину: Staphylococcus aureus (метициллин) и Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus, Peptostreptococus, Propionibacterium acnes).

Данные по легочной сибирской язвы

Рекомендации по применению человеку базируются в основном на чувствительности микроорганизмов in vitro, на данных исследований на экспериментальных животных и на ограниченных данных по применению людям. Эффективным считается применение ципрофлоксацина в течение двух месяцев в дозе 500 мг для предотвращения заболевания сибирской язвой у человека. Врач должен проводить лечение в соответствии с национальными и/или международными консенсусными документами о лечении сибирской язвы.

Доклинические данные по безопасности

Вероятность острой токсичности после перорального применения ципрофлоксацина можно определить как очень низкую. В зависимости от отдельных видов, LD50 при внутривенном введении составляла 125-290 мг/кг.

Хроническая токсичность

6-месячное исследование переносимости

Пероральное применение

Дозы до 500 мг/кг и 30 мг/кг включительно переносились без ущерба крысами и обезьянами соответственно. Изменения в дистальных почечных канальцах наблюдались в некоторых обезьян в группе, в которой применяли высшую дозу (90 мг/кг).

Канцерогенность

Исследования канцерогенности на мышах (21 месяц) и крысах (24 месяца) с дозами до 1000 мг/кг/сутки в мышей и 125 мг/кг/сутки у крыс (увеличена до 250 мг/кг/день после 22 недель) не предоставили никаких доказательств возможного канцерогенного эффекта при любых дозах.

Репродуктивная токсикология

Исследование фертильности на крысах

Во время застосовання ципрофлоксацина не было виявленго токсического воздействия на фертильность, внутриутробный и постнатальный развитие молодых животных, а также на фертильность поколения F1.

Исследование эмбриотоксичности

Исследование не предоставили никаких доказательств какой-либо эмбриотоксического или тератогенного действия ципрофлоксацина.

Перинатальный и постнатальное развитие у крыс

Не было выявлено никакого влияния препарата на перинатальный или постнатальное развитие животных. К концу периода выращивания гистологические исследования не показали никаких признаков повреждения суставов у молодых животных.

Мутагенность

Было проведено шесть испытаний ципрофлоксацина на мутагенность in vitro.

Хотя два из восьми исследований in vitro (таких как анализ прямой мутации клеток лимфомы мышей/Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay и Анализ репарации ДНК первичной культуры гепатоцитов крыс/Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay), все системы тестирования in vivo, которые охватывают все соответствующие конечные точки, дали отрицательные результаты.

Исследование влияния на суставы

Аналогично другим ингибиторам гиразы, ципрофлоксацин может вызвать повреждения в больших, опорных суставах молодых животных.

Степень повреждения хряща варьирует в зависимости от возраста, вида и дозы степень повреждения может быть снижена путем уменьшения весовой нагрузки на суставы. Исследования на взрослых животных (крысах, собаках) не выявили никаких признаков повреждения хряща. В ходе исследований на молодых собаках породы бигль применения высоких доз ципрофлоксацина (от 1,3 до 3,5 раза крупнее терапевтическую дозу) возникали изменений в суставах после двух недель лечения, которые оставались и после пяти месяцев. В терапевтических дозах воздействия на суставы не наблюдалось.

Таблетки ципрофлоксацина пролонгированном действия созданы таким образом, чтоб высвобождать лекарственное вещество медленнее по сравнении с таблетками с немедленным высвобождение.

Фармакокинетический профиль ципрофлоксацина пролонгированном действия в дозе 500 мг, принятого 1 раз в сутки, Сравнимые с фармакокинетическим профилем ципрофлоксацина с немедленным высвобождение в дозе 250 мг, принятого 2 раза в сутки, с точки зрения сопоставимых AUC в течение 24-часового периода дозирования. Фармакокинетический профиль ципрофлоксацина пролонгированном действия в дозе 1000 мг, принятого 1 раз в сутки, Сравнимые с фармакокинетическим профилем ципрофлоксацина с немедленным высвобождение в дозе 500 мг, принятого 2 раза в сутки, с точки зрения сопоставимых AUC в течение 24-часового периода дозирования.

Соотношение ФК-ФД показывает, что ципрофлоксацин пролонгированном действия при применении препарата в дозе 500 мг 1 раз в сутки придает значения AUC для вышеуказанной МИК (0,5 мкг/мл), по сравнении со значениями AUC для ципрофлоксацина немедленного высвобождение при применении препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Соотношение ФК-ФД показывает, что ципрофлоксацин пролонгированном действия при применении препарата в дозе 1000 мг 1 раз в сутки придает значения AUC для вышеуказанной МИК (1 мкг/мл), по сравнении со значениями AUC для ципрофлоксацина немедленного высвобождение при применении препарата в дозе 500 мг 2 раза в день.

Объем распределения, рассчитанный для внутривенной формы ципрофлоксацина, составляет примерно 2,1 - 2,7 л/кг. Исследование пероральной и внутривенной форм ципрофлоксацина продемонстрировала способность ципрофлоксацина проник в различные ткани организма. Связывания ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет от 20% до 40%, что вряд ли достаточно высоким, чтоб привести к значительному взаимодействия с другими лекарственными средствами при связывания с белками.

В моче человека были обнаружены четыре метаболиты ципрофлоксацина. Эти метаболиты проявляют антимикробную активность, но менее активны, чем неизмененный ципрофлоксацин. Основными метаболитами являются оксоципрофлоксацин (М3) и сульфоципрофлоксацин (М2), на каждый из которых приходится примерно от 3% до 8% от общей дозы. Другие второстепенные метаболиты - это десетиленципрофлоксацин (М1) и формилципрофлоксацин (М4). Относительная доля препарата и его метаболитов в сыворотке крови согласуется с составом, обнаруживается в моче. Вывод ЭТИХ метаболитов в основном завершается через 24 часа после применения препарата.

Кинетика выведения ципрофлоксацина аналогична для таблеток ципрофлоксацина немедленного высвобождение и пролонгированном действия. Во время исследований, Которые сравнивалы ципрофлоксацин пролонгированном действия с ципрофлоксацином немедленного высвобождение, примерно 35% перорально принятое дозы препарата выводилось с мочой в неизмененного виде для обеих лекарственных форм. Почечный клиренс ципрофлоксацина, який составляет примерно 300 мл/мин, превосходит нормальную скорость клубочковой фильтрации 120 мл/мин. Таким образом, активная канальцевой секреции играет Значительную роль в выведении ципрофлоксацина из организма. Одновременное применение пробенецида с ципрофлоксацином немедленного высвобождение приводит к снижению почечного клиренса ципрофлоксацина примерно на 50% и увеличение его концентрации в системном кровотоке на 50%. Несмотря на то, что концентрация ципрофлоксацина в желчи в несколько раз выше, чем сывороточные концентрации препарата после перорального применения таблетки с немедленным высвобождение, только небольшое количество дозы препарата выделяется с желчью в неизмененного виде. Дополнительно от 1% до 2% выводится с желчью в виде метаболитов. Примерно от 20% до 35% ципрофлоксацина немедленного высвобождение при пероральном приеме препарата выделяется с калом в течение 5 дней после приема препарата. Это может быть результатом вывода препарата или с желчью, или путем трансинтестинальноы секреции.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические исследования перорального применения таблеток ципрофлоксацина немедленного высвобождение (однократной дозы) и внутривенного применения препарата (однократных и многократных доз) указывают на то, что концентрации ципрофлоксацина выше в пациентов пожилого возраста (> 65 лет) по сравнении со взрослыми младшего возраста. С max увеличивается на 16 - 40%, а средняя AUC увеличивается примерно на 30%, что может быть по крайней мере частично связано со снижение почечного клиренса в паиентив летнего возраста. Период полувыведения лишь незначительно (~ 20%) удлиненный в пациентов пожилого возраста. Эти различия НЕ являются клинически значимыми.

В пациентов с нарушением функции почек период полувыведения несколько удлиненный. Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, получают таблетки ципрофлоксацина пролонгированном действия в дозе 500 мг. При осложненной инфекции мочевыводящих путей и остром неосложненном пиелонефрите, где доза 1000 мг является соответствующей дозой для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу ципрофлоксацина пролонгированном действия следует уменьшить д

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные возбудителями, чувствительными к ипрофлоксацину.

Взрослые.

• Инфекции дыхательных путей: ципрофлоксацин можно рекомендовать для лечения внебольничных пневмоний, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella и стафилококками.
• Инфекции среднего уха (средний отит) и придаточных пазух носа (синусит), особенно инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в частности Pseudomonas aeruginosa, или стафилококками.
• Инфекции глаз.
• Инфекции почек и / или мочевыводящих путей.
  
  • неосложненный острый цистит *;
  • острый пиелонефрит;
  • осложненные инфекции мочевого тракта
  • бактериальный простатит.
• Инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею.
• Инфекции органов брюшной полости (например, инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Инфекции костей и суставов.
• Лихорадка у пациентов с нейтропенией, вызванная бактериальной инфекцией.

Дети.

Ципрофлоксацин можно назначать детям только после тщательной оценки соотношения риск-польза из-за вероятности развития побочных эффектов со стороны суставов и / или околосуставных тканей.

Лечение детей в рамках клинических исследований проводили только по указанным ниже показаниям. Клинический опыт применения ципрофлоксацина детям по другим показаниям ограничен.

Ципрофлоксацин можно применять детям в качестве препарата второй и третьей линии для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванных Escherichia coli (возраст детей, получавших лечение в клинических исследований, составил от 1 до 17 лет), а также для лечения легочных осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом (возраст детей, получавших лечение в клинических исследований, составлял от 5 до 17 лет).

Ингаляционная форма сибирской язвы у взрослых и детей.

Снижение риска возникновения или прогрессирования сибирской язвы после аэрогенного контакта с Bacillus anthracis.

* Только в случае, если признано неэффективным или нецелесообразным применение других антибактериальных средств, которые обычно назначают для лечения этой инфекции.

Препарат не следует применять при повышенной чувствительности к действующему веществу - ципрофлоксацина - или к другим препаратам группы фторхинолонов, или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано из-за клинически значимые побочные эффекты (артериальная гипотензия, сонливость), связанные с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови.

Влияние других средств на ципрофлоксацин.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует назначать с предосторожностями пациентам, которые получают препараты, которые удлиняют интервал QT (например антиаритмические средства класса IA ​​и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотики) (см. Раздел «Особенности применения»).

Формирование хелатного комплекса.

При одновременном применении ципрофлоксацина (перорально) и лекарственных средств, содержащих многовалентные катионы и минеральные добавки (например кальций, магний, алюминий, железо), фосфатзвьязуючих полимеров (например севеламер или карбонат лантана), сукральфат или антацидов, а также препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина), содержащие магний, алюминий или кальций, абсорбция ципрофлоксацина снижается. В связи с этим ципрофлоксацин следует принимать или за 1-2 часа до или хотя бы через 4:00 после приема этих препаратов. Данное ограничение не касается антацидов, принадлежащих к классу блокаторов H2-рецепторов.

Пищевые и молочные продукты.

Кальций в составе пищевых продуктов незначительно влияет на абсорбцию. Однако следует избегать одновременного приема ципрофлоксацина и молочных или обогащенных минералами продуктов (таких как молоко, йогурт, апельсиновый сок с повышенным содержанием кальция), так как абсорбция ципрофлоксацина может снижаться.

Пробенецид.

Пробенецид влияет на почечную секрецию ципрофлоксацина. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови.

Метоклопрамид.

Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (пероральной формы), в результате чего достижения максимальной концентрации в плазме крови происходит быстрее. Не отмечено влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Омепразол.

Одновременное применение ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих омепразол, приводит к незначительному снижению Cmax и AUC ципрофлоксацина.

Влияние ципрофлоксацина на другие лекарственные средства.

Тизанидин.

Тизанидин нельзя применять одновременно с ципрофлоксацином (см. Раздел «Противопоказания»). В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови (увеличение максимальной концентрации в 7 раз, диапазон - 4-21 раз, увеличение показателя AUC - в 10 раз, диапазон - 6-24 раза) . С увеличением концентрации тизанидина в сыворотке крови ассоциируются гипотензивные и седативные побочные реакции.

Метотрексат.

При одновременном применении ципрофлоксацина возможно замедление тубулярного транспортировки метотрексата, что может приводить к повышению концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность возникновения побочных токсических реакций, вызванных метотрексатом, поэтому их одновременное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применений»).

Теофиллин.

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к нежелательному повышению концентрации теофиллина в сыворотке крови, что в свою очередь, может привести к развитию побочных реакций. В редких случаях такие побочные реакции могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Поэтому при одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости - снижать его дозу (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие производные ксантина.

После одновременного применения ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифилину) сообщалось о повышении концентраций производных этих ксантинов в сыворотке крови.

Фенитоин.

Одновременное применение ципрофлоксацина и фенитоина может привести к повышению или снижению сывороточных концентраций фенитоина, поэтому рекомендуется мониторинг уровней препарата.

Циклоспорин.

Было определено транзиторное повышение креатинина сыворотки крови при одновременном применении ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих циклоспорин. Поэтому необходим регулярный (2 раза в неделю) контроль концентрации креатинина сыворотки крови у этих пациентов.

Антагонисты витамина К.

При одновременном применении ципрофлоксацина и антагонистов витамина К может усиливаться их антикоагулянтное действие. Степень риска может варьировать в зависимости от основного вида инфекции, возраста, общего состояния больного, поэтому точно оценить влияние ципрофлоксацина на повышение значения международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Следует проводить регулярный контроль МНО во время и сразу после одновременного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндиону).

Дулоксетин.

В ходе клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP450 1A2, такими как флувоксамин, может привести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно ожидать похожих эффектов при одновременном применении указанных препаратов (см. раздел «Особенности застосуванния»).

Ропинирол.

В ходе клинических исследований было обнаружено, что одновременное применение ропинирола с ципрофлоксацином, ингибитором изоэнзима CYP450 1A2 умеренного действия, приводит к повышению максимальной концентрации и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующее корректировки дозы рекомендуются осуществлять во время и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. Раздел «Особенности применения»).

Лидокаин.

Было показано, что у здоровых лиц одновременное применение ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, и лекарственных средств, содержащих лидокаин, снижает клиренс внутривенного лидокаина на 22%. Несмотря на нормальную переносимость лечения лидокаином, возможно взаимодействие с ципрофлоксацином, что ассоциируется с побочными реакциями при одновременном применении указанных препаратов.

Клозапин.

После одновременного применения 250 мг ципрофлоксацина с клозапином течение 7 дней сывороточные концентрации клозапина и N-десметилклозапину были повышены на 29% и 31% соответственно. Рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение и соответствующую коррекцию дозы клозапина при и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. Раздел «Особенности применения»).

Силденафил.

Cmax и AUC силденафила увеличились примерно в 2 раза у здоровых добровольцев после одновременного приема внутрь 50 мг силденафила и 500 мг ципрофлоксацина. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ципрофлоксацина с силденафилом и учитывать соотношение риск/польза.

Следует избегать применения препарата пациентам, которые имели серьезные побочные реакции в прошлом при применении хинолонов или фторхинолонов. Лечение этих пациентов ципрофлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки пользы/риска.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

В очень редких случаях у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и имеющихся факторов риска, сообщали о длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, которые влияют на различные системы организма, а иногда на несколько систем сразу (опорно-двигательную, нервную, психическую и органы чувств). Применение препарата следует немедленно прекратить после появления первых признаков или симптомов любой серьезной побочной реакции и обратиться за консультацией к врачу.

Тяжелые инфекции и/или инфекции, вызванные грамположительными или анаэробными бактериями

Для лечения тяжелых инфекций, инфекций, вызванных стафилококками или анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Пневмококки

Ципрофлоксацин не рекомендуется для лечения пневмококковых инфекций из-за недостаточной эффективности в отношении бактерий группы Streptococcus pneumoniae.

Инфекции половых путей

Инфекции половых путей могут быть вызваны резистентными к фторхинолонам изолятами Neisseria gonorrhoeae. Если подозревается или известно, что инфекции половых путей вызваны N. gonorrhoeae, особенно важно получить информацию о степени резистентности к ципрофлоксацину и подтвердить чувствительность к препарату на основе результатов лабораторных исследований.

Инфекции мочевого тракта.

В странах Европейского Союза наблюдается различная резистентность к фторхинолонам со стороны Escherichia coli, распространенного возбудителя, вызывает инфекции мочевыводящих путей. При назначении терапии врачам рекомендуется учитывать локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Считается, что однократные дозы ципрофлоксацина, которые можно применять при неосложненном цистите у женщин предклимактерическому периода, менее эффективны, чем длительная терапия препаратом. Этот факт необходимо учитывать, учитывая растущий уровень резистентности Escherichia coli к хинолонов.

Интраабдоминальные инфекции

Данные об эффективности ципрофлоксацина при лечении постоперационных интра- абдоминальных инфекций ограничены.

Диарея путешественников

При выборе препарата следует учитывать информацию о резистентности к ципрофлоксацину возбудителей в странах, которые были посещены.

Инфекции костей и суставов

Ципрофлоксацин следует применять в комбинации с другими антимикробными средствами в зависимости от результатов микробиологического исследования.

Легочная форма сибирской язвы

Применение у людей основывается на данных определения чувствительности in vitro, опытов на животных и на ограниченных данных, полученных при применении человеку. Врач должен действовать в соответствии с национальными и/или международных протоколов лечения сибирской язвы.

Сердечные расстройства

Ципрофлоксацин ассоциируется с удлинением интервала QT на ЭКГ (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять ципрофлоксацин с сопутствующими препаратами, которые могут вызывать пролонгации интервала QT (например с антиаритмическими препаратами класса Ia или iii), и больным с факторами риска указанных состояний (например, с пролонгацией QT в анамнезе, некорригированной гипокалиемией).

Женщины по сравнению с мужчинами, как правило, имеют более длительный интервал QTc, они могут быть более чувствительными к лекарственным средствам, приводящие к удлинению интервала QTc. Пациенты пожилого возраста могут также быть более чувствительными к воздействию лекарственных средств на продолжительность интервала QT.

Поэтому следует с осторожностью применять фторхинолоны, в том числе ципрофлоксацин, в этих группах больных.

Аневризма и расслоение аорты

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске аневризмы и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Таким образом, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки пользы/риска и после рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с положительным семейным анамнезом заболевания аневризмой или у пациентов с диагнозом аневризма аорты и/или расслоение аорты, или при наличии факторов риска или условий, вызывающих аневризма и расслоение аорты (например, синдром Марфана, сосудистый синдром Элерса-Данло, артериит Такаясу, гигантоклеточных артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, известный атеросклероз).

В случае возникновения внезапного абдоминальной боли, боли в груди или в спине пациентам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Дети

Как и другие лекарственные средства этой группы, ципрофлоксацин может вызывать артропатии опорных суставов у молодых животных.

Данные о безопасности, полученные из рандомизированного двойного слепого исследования применения ципрофлоксацина детям в возрасте от 1 до 17 лет) показали частоту возникновения артропатии, которая, вероятно, связана с применением препарата (отличается от клинических признаков и симптомов, связанных с поражением непосредственно суставов ), на 42-й день от начала применения препарата в пределах 7,2% и 4,6% для основной группы и группы сравнения соответственно. Частота возникновения артропатии, связанной с препаратом, через 1 год наблюдения была 9% и 5,7% соответственно. Рост количества случаев артропатией, связанные с применением препарата, было статистически незначимым. Однако лечение ципрофлоксацином детей и подростков нужно начинать только после тщательной оценки соотношения польза/риск за возможного риска развития побочных реакций, связанных с суставами и/или окружающими тканями.

Применение ципрофлоксацина по другим показаниям, кроме лечения легочных осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом (возраст пациентов 5 - 17 лет), лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванных E.coli (возраст пациентов 1 - 17 лет), и сибирской язвы после контакта не изучались. Клинический опыт применения ципрофлоксацина детям по другим показаниям ограничен.

Другие специфические тяжелые инфекции

Применение ципрофлоксацина может быть оправдано по результатам микробиологического исследования при других инфекций согласно официальным рекомендациям или после тщательной оценки пользы-риска, когда другое лечение применить нельзя, или когда общепринятое лечение оказалось неэффективным.

Применение ципрофлоксацина в случае специфических тяжелых инфекций, кроме упомянутых выше, не оценивались в ходе клинических испытаний, а клинический опыт ограничен. Итак, к лечению пациентов с такими инфекциями рекомендуется подходить с осторожностью.

Повышенная чувствительность к препарату

В некоторых случаях гиперчувствительность и аллергические реакции могут наблюдаться уже после первого приема ципрофлоксацина, о чем следует немедленно сообщить врачу.

В редких случаях анафилактические/анафилактоидные реакции могут прогрессировать до состояния шока, угрожающего жизни пациента. Иногда они наблюдаются уже после первого приема ципрофлоксацина. В таком случае прием ципрофлоксацина необходимо приостановить и немедленно провести медикаментозное лечение (лечение анафилактического шока).

Желудочно-кишечный тракт

О возникновении во время или после лечения тяжелой и устойчивой диареи следует сообщить врачу, поскольку этот симптом может маскировать тяжелое желудочно-кишечное заболевание (например псевдомембранозный колит с возможным летальным исходом), которое требует немедленного лечения. В таких случаях прием ципрофлоксацина необходимо прекратить и начать применение соответствующей терапии (например ванкомицина перорально 4 x 250 мг/сут). Лекарственные средства, которые подавляют перистальтику, противопоказаны.

Может наблюдаться временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы или холестатическая желтуха, особенно у пациентов с предыдущим повреждением печени.

Костно-мышечная система

В общем ципрофлоксацин нельзя применять пациентам с заболеваниями сухожилий/расстройствами, связанными с применением хинолонов в анамнезе. Несмотря на это, в редких случаях после микробиологического исследования возбудителя и оценки соотношения польза/риск этим пациентам можно назначать ципрофлоксацин для лечения отдельных тяжелых инфекционных процессов, а именно - в случае неэффективности стандартной терапии или бактериальной резистентности, когда результаты микробиологических исследований оправдывают применение ципрофлоксацина. Тендинит и разрыв сухожилия (без ограничений ахилловых сухожилием), иногда двусторонний, могут возникать уже в течение 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами и даже в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с трансплантацией целостных органов и пациентов, лечившихся одновременно кортикостероидами. Таким образом, следует избегать одновременного применения кортикостероидов.

При первых признаках тендинита (например, болезненный отек, воспаление) лечение следует прекратить, также следует рассмотреть альтернативное лечение. Поврежденную конечность (ы) следует лечить должным образом (например, иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять в случае возникновения признаков тендинопатии.

Расстройства зрения

В случае если наблюдается ослабление зрения или любое воздействие на глаза, необходимо проконсультироваться с врачом.

Фоточувствительность Доказано, что ципрофлоксацин вызывает фотосенсибилизация. Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, рекомендуется при лечении избегать прямого солнечного света или УФ-излучения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нервная система

Больные эпилепсией и пациенты, имеющие в анамнезе нарушения функции центральной нервной системы (например снижение судорожного порога, судороги в анамнезе, снижение интенсивности мозгового кровообращения, изменения в структуре головного мозга или инсульт), могут принимать ципрофлоксацин только если ожидаемая польза преобладает над возможным риском, поскольку такие больные относятся к группе риска из-за возможных побочных реакциях со стороны центральной нервной системы.

Иногда побочные реакции со стороны центральной нервной системы наблюдаются уже после первого приема ципрофлоксацина. В редких случаях депрессия или психоз могут прогрессировать до угрожающего жизни пациента состояния. В таком случае прием ципрофлоксацина необходимо прекратить и немедленно сообщить врачу.

У пациентов, принимавших ципрофлоксацин, сообщалось о случаях полиневропатии (на основе неврологических симптомов, таких как боль, жжение, сенсорные расстройства или мышечная слабость, отдельно или в комбинации). Прием ципрофлоксацина следует прекратить пациентам, которые имеют симптомы невропатии, в частности боль, жжение, неприятные ощущения, онемение и/или слабость, с целью предупреждения развитие необратимых состояний (см. Раздел «Побочные реакции»).

Дизгликемия

Как и при применении других хинолонов, сообщали о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемии, как правило, у пациентов с диабетом, проходили одновременное лечение пероральными гипогликемическими средствами (например, глибенкламидом) или инсулином. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Почек и мочевыделительной системы.

Сообщалось о кристаллурия, связанную с применением ципрофлоксацина (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие ципрофлоксацин, должны получать достаточное количество жидкости. Следует избегать чрезмерной щелочности мочи.

Нарушение функции почек.

Поскольку ципрофлоксацин выводится преимущественно в неизмененном виде почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо проводить коррекцию дозы согласно указанным в разделе «Способ применения и дозы», чтобы избежать повышения частоты побочных реакций, вызванных накоплением ципрофлоксацина.

Гепатобилиарная система.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития некроза печени и печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае появления каких-либо признаков и симптомов заболевания печени (таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или напряженность передней брюшной стенки), лечение следует прекратить.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о гемолитические реакции у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует избегать применения ципрофлоксацина таким пациентам, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. В таком случае следует наблюдать за возможным появлением гемолиза.

Резистентность.

Во время или после курса лечения ципрофлоксацином резистентные бактерии могут быть выделены с или без клинически определенной суперинфекции. Может существовать определенный риск выделения ципрофлоксацин-резистентных бактерий во время длительных курсов лечения и при лечении внутрибольничных инфекций и/или инфекций, вызванных видами Staphylococcus и Pseudomonas.

Метотрексат.

Одновременное применение ципрофлоксацина и метотрексата не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожа и подкожная клетчатка

Было доказано, что ципрофлоксацин вызывает возникновение реакций фоточувствительности, поэтому пациенты, которые принимают ципрофлоксацин, должны избегать интенсивного солнечного света или ультрафиолетового облучения. При возникновении реакций фоточувствительности (например реакций, подобных солнечных ожогов) терапию ципрофлоксацином следует прекратить.

Цитохром Р450

Известно, что ципрофлоксацин является ингибитором умеренной действия ферментов 1А2 цитохрома Р450. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизирующихся аналогичным ферментным путем (таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин). Увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови связано с угнетением их метаболического клиренса ципрофлоксацином, что может привести специфические побочные эффекты.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Ципрофлоксацин in vitro может влиять на результаты посева на Mycobacterium spp. путем угнетения роста культуры микобактерий, что может привести к ложно-отрицательных результатов анализа посева у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Фторхинолоны, к которым относится ципрофлоксацин, могут влиять на способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами через побочные реакции со стороны центральной нервной системы (см. Раздел «Побочные реакции»).

Беременность.

Данные по применению ципрофлоксацина беременным демонстрируют отсутствие развития мальформаций или фето/неонатальной токсичности. Опыты на животных не указывают на прямое или косвенное токсическое воздействие на репродуктивную функцию. У молодых животных и животных, которые были подвержены влиянию хинолонов до рождения, наблюдалось влияние на незрелую хрящевую ткань, поэтому нельзя исключить вероятность того, что препарат может быть вредным для суставных хрящей новорожденных / плода. Поэтому в период беременности с целью предотвращения нежелательных воздействий на плод лучше избегать применения ципрофлоксацина.

Период кормления грудью. Ципрофлоксацин проникает в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей у новорожденных ципрофлоксацин не следует применять в период кормления грудью.

Необходимо соблюдать официальных рекомендаций относительно надлежащего применения антибактериальных средств.

Режим дозирования

Если не назначено другое, рекомендуются суточные дозы, указанные в таблице.

Для взрослых

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети

Для детей в случае невозможности применения данной лекарственной формы применять другие лекарственные формы с соответствующим дозировкой.

• Осложнения муковисцидоза и бронхолегочные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом.

Имеющиеся клинические и фармакокинетические данные свидетельствуют в пользу применения ципрофлоксацина для лечения легочных обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей и подростков с муковисцидозом легких (возраст пациентов от 5 до 17 лет), для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (опыт применения только детям в возрасте от 5 до 17 лет) в дозе 20 мг ципрофлоксацина / кг перорально 1 раз в сутки (максимальная суточная доза - 1500 мг ципрофлоксацина).

• Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит.

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей и пиелонефрите доза составляет 20 мг ципрофлоксацина / кг перорально 1 раз в сутки, но не более максимальной дозы 750 мг.

Режим дозирования для пациентов пожилого возраста (> 65 лет)

При лечении пациентов пожилого возраста следует применять как можно более низкие дозы ципрофлоксацина в зависимости от степени тяжести заболевания и клиренса креатинина.

Режим дозирования при нарушении функции почек или печени

Взрослые

• Нарушение функции почек.

- При КК от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг / 100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки .

- При КК менее 30 мл / мин / 1,73 м2 (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг / 100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг в сутки.

• Нарушение функции почек и гемодиализ.

- При КК от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг / 100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки .

- При КК менее 30 мл / мин / 1,73 м2 (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг / 100 мл максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг в сутки.

• Нарушение функции почек и хронический перитонеальный диализ в амбулаторных условиях:

- Пероральное применение ципрофлоксацина в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 1 таблетка 500 мг ципрофлоксацина.

• Нарушение функции печени.

- Коррекция дозы не требуется.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек или печени.

Способ применения

Таблетки пролонгированного действия ципрофлоксацина, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Таблетки пролонгированного действия ципрофлоксацина, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.

Прием препарата натощак ускоряет усвоение активного вещества. В таком случае таблетки пролонгированного действия ципрофлоксацина, покрытые пленочной оболочкой, не следует принимать одновременно с употреблением молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (таких как молоко, йогурт, апельсиновый сок, обогащенный кальцием). Однако кальций, содержащийся в рационе, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

При тяжелом течении заболевания или по другим причинам (например, если больной получает энтеральное питание) когда принимать таблетки ципрофлоксацина невозможно, рекомендуется перейти на инъекционную форму ципрофлоксацина. После применения инъекционной формы лечения можно продолжить с применением таблеток ципрофлоксацина.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от тяжести заболевания, клинического течения болезни и бактериологического профиля. Важно продолжать лечение в течение минимум 2 дней после нормализации температуры тела или исчезновения клинических симптомов. Средняя продолжительность лечения составляет:

• 1 день при острой неосложненной гонореи и цистите;
• До 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей и органов брюшной полости;
• У больных со сниженным иммунитетом лечение проводить в течение всего периода нейтропении;
• При остеомиелите курс лечения может составлять до 2 месяцев
• 7-14 дней при всех других инфекциях;
• Общая продолжительность лечения легочной сибирской язвы (после контакта) ципрофлоксацином (внутривенно или перорально) составляет 60 дней.

При инфекциях, вызванных стрептококками, лечение следует продолжать как минимум 10 дней во избежание риска развития поздних осложнений.

При инфекциях, вызванных Chlamydia, курс лечения также должен продолжаться не менее 10 дней.

Ципрофлоксацин можно применять детям в качестве препарата второй и третьей линии для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванных Escherichia coli (возраст детей, получавших лечение в клинических исследований, составил от 1 до 17 лет), а также для лечения легочных осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом (возраст детей, получавших лечение в клинических исследований, составлял от 5 до 17 лет).

Ципрофлоксацин можно назначать только после тщательной оценки соотношения риск-польза из-за вероятности развития побочных эффектов со стороны суставов и / или околосуставных тканей.

Лечение детей в рамках клинических исследований проводили только по указанным выше показаниям. Клинический опыт применения ципрофлоксацина детям по другим показаниям ограничен.

Для детей данную лекарственную форму (таблетки пролонгированного действия) можно применять только при условии возможности дозирования в соответствии с массой тела ребенка.

Сообщалось, что передозировка вследствие приема 12 г препарата приводило к симптомам умеренной токсичности. Острая передозировка в дозе 16 г приводило к развитию острой почечной недостаточности.

Симптомы передозировки включали головокружение, тремор, головную боль, усталость, судороги, галлюцинации, спутанность сознания, абдоминальный дискомфорт, почечную и печеночную недостаточность, а также кристаллурия и гематурия. Сообщалось также о оборотную почечную токсичность.

Кроме обычных неотложных мероприятий, которые проводят при передозировке рекомендовано контролировать функцию почек, в частности определение рН мочи и в случае необходимости - повышение ее кислотности для предупреждения явлений кристаллурии. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Антациды, содержащие в своем составе кальций или магний, теоретически имеют снижать всасывание ципрофлоксацина при передозировке.

С помощью гемодиализа или перитонеального диализа выводится только небольшое количество ципрофлоксацина (<10%).

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Из-за возможного удлинения интервала QT целесообразным также проведение ЭКГ-мониторирование.

Инфекции и инвазии:

кандидоз - нечасто;

антибиотикоассоциированный колит - редко, очень редко - с летальным исходом.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

эозинофилия - нечасто;

лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз - редко;

гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающий жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни) - очень редко.

Со стороны иммунной системы:

аллергические реакции, аллергический/ангионевротический отек - редко;

анафилактоидные реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни) и реакции, подобные сывороточной болезни - очень редко.

Психические расстройства *:

психомоторная возбудимость/тревожность - нечасто;

спутанность сознания и дезориентация, беспокойство, повышенная сонливость, депрессия (что может приводить к возникновению суицидальных мыслей и поведения), галлюцинации - редко;

психозы - очень редко.

Мания, включая гипоманию - частота не установлена.

Со стороны нервной системы *:

головная боль, головокружение, расстройства сна, нарушение вкуса - нечасто;

парестезии, дизестезии, гипестезии, тремор, судороги, вертиго - редко;

мигрень, нарушение координации, нарушение обоняния, гиперестезия и внутричерепная гипертензия - очень редко;

периферическая нейропатия и полинейропатия - частота неизвестна.

Со стороны органов зрения *:

нарушение зрения (например диплопия, визуальные аномалии, хроматопсия) - редко;

нарушение восприятия цветов - очень редко.

Со стороны органов чувств и лабиринтные расстройства *:

звон в ушах, глухота - редко;

нарушение слуха - очень редко.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

тахикардия - редко;

вазодилатация, снижение артериального давления, обморок - редко;

васкулит - очень редко;

удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, двунаправленная желудочковая тахикардия - частота неизвестна.

Со стороны дыхательной системы:

одышка (включая астматические состояния) - редко.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

анорексия - нечасто;

тошнота, диарея - часто;

рвота, горечь во рту, боль в эпигастрии, диспепсические расстройства, метеоризм, антибиотикоассоциированный колит (очень редко - с летальным исходом) - нечасто;

панкреатит - очень редко.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, гипогликемия (случаи гипогликемической комы)

синдром нарушения секреции АДГ,

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

транзиторное повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия - нечасто;

нарушение функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный) - редко;

некроз печени (очень редко прогрессирует до печеночной недостаточности, угрожающей жизни) - очень редко.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

сыпь (петехиального, макулезно, уртикарные т.д.), зуд, крапивница - нечасто;

фотосенсибилизация, появление неспецифических пузырей - редко;

петехии, мультиформная эритема, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз - очень редко.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), DRESS-синдром с эозинофилией и системными проявлениями - частота не установлена.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани *:

артралгии - нечасто;

миалгии, артриты, повышение мышечного тонуса и судороги - редко;

мышечная слабость, тендинит, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении - очень редко.

Со стороны мочевыделительной системы:

нарушение функции почек - нечасто;

тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия - редко.

Со стороны организма в целом:

неспецифический болевой синдром, общее недомогание, cлабкисть, лихорадка - нечасто;

отеки, повышенная потливость (гипергидроз) - редко;

нарушение походки - очень редко.

Отклонение лабораторных показателей:

повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), нарушение функции печени, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови - редко;

изменение показателей протромбина - редко;

повышение уровня амилазы и липазы - очень редко.

* Эти реакции фиксировались во время постмаркетингового периода и наблюдались преимущественно у пациентов с дополнительными факторами риска пролонгации интервала QT (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие: псевдоопухоли мозга.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня щелочной фосфатазы крови редко - отклонение от нормы уровня протромбина, повышенные активности амилазы, частота неизвестна - повышенное международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, получавших антагонисты витамина К.

* В очень редких случаях у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от имеющихся факторов риска, сообщали о длительных (в течение месяцев или лет) инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, которые влияют на различные системы, а иногда на несколько систем сразу, и органы чувств (в том числе реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, невропатия, связанные с парестезии, депресия, усталость, нарушение памяти, нарушение сна, нарушение слуха, зрения, вкуса и запаха).

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в защищенном от влаги и недоступном для детей месте.

5 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

Ранбакси Лабораториз Лимитед, Индия.