Церварикс суспензия для инъекций по 0,5 мл/доза в шприце, 1 шт.

доза вакцины 0,5 мл содержит:

действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16 L1 протеин; 20 мкг вируса папилломы человека тип 18 L1 протеин;

другие составляющие: 3-O-дезацил-4'-монофосфорил липид А, гидроксид алюминия гидратированный; натрия хлорид; натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций.

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: ЦЕРВАРИКС™, вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ), изготовлена ​​с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 адъювантна, адсорбирована.

Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (типы 16, 18).

Код ATX J07BM02.

Механизм действия

Как было подтверждено, персистенция онкогенных типов ВПЧ является предпосылкой фактически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.

ЦЕРВАРИКС™ – рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного белка L1 оболочки ВПЧ 16 и 18 типов. Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или являться причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины ответственны за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.

ЦЕРВАРИКС содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать более высокий и длительный уровень иммунного ответа по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al(OH)3) в качестве адъюванта.

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточную цервикальную карциному (84%) и аденокарциному (16%, до 20% в развитых странах по данным программ массовых обследований).

ВПЧ-16 и ВПЧ-18 отвечают примерно за 70% рака шейки матки, 90% рака ануса, 70% связанных с ВПЧ случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/A) 2/3) интраэпителиальной неоплазии высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызывать аногенитальный рак. ВПЧ-16, -18, -45 и -31 – это 4 наиболее распространенных типа, обнаруженных в плоскоклеточной цервикальной карциноме (приблизительно 76%) и аденокарциноме (приблизительно 91%).

Данные клинических исследований

Доказательства анамнестического ответа (иммунной памяти)

Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 лет после первой вакцинации вызвало анамнестический иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириона) на 7-й день. Через 1 месяц после введения провоцирующей дозы средний геометрический титр превышал наблюдавшийся через месяц после первичного курса вакцинации.

Анамнестический ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЧ-31 и ВПЧ-45 (методом ELISA).

Профилактическая эффективность

Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет

Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с привлечением в общей сложности 19 778 человек женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдались пациенты из бразильской когорты исследований 001/007. Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЧ типов (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, серо ВПЧ-18 и цитологические характеристики в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицированной онкогенными типами ВПЧ вакцинации.

Клинические исследования HPV-008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные до вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), проводился также серологический тест на наличие антиЛ-1 и вирусов. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ и ДНК – статуса. Такие характеристики были у представителей популяции, включавшей женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время.

Как и в каких-либо исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2-й (CIN) и 3-й (CIN2+) степеней использовалась в исследованиях как суррогатный маркер цервикального рака. Персистентная инфекция, продолжавшаяся не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-й (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.

Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированных онкогенными ВПЧ типами (исследование HPV-001/007/023)

Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18), наблюдавшиеся в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представлены в Таблице 1 .

Таблица 1

Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2+ и CIN1+ ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов

(1) Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2-го уровня и выше.

(2) Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-го уровня и выше.

Эффективность против цитологических отклонений, вызванных ВПЧ-16/18, составляла 96,7% (95% ДИ (доверительный интервал): 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЧ-16/18 инфекции составляла 98,2% (95% ДИ: 89,5; 100) и 96,9% (95% ДИ: 81,4; 99,9) для 6- и 12-месячного определения соответственно.

В исследовании HPV-023 лица (N = 437) наблюдались в течение 9,4 года (примерно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/18, не было. В группе плацебо было 4 случая 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18.

В дескриптивном факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 и 6-месячной персистентной инфекции составляла 91,0% (95% ДИ: 80,3; 96,5) и 96,8% (95% ДИ; 90.9). Несмотря на признаки того, что женщины продолжали подвергаться влиянию ВПЧ-инфекции, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.

Эффективность вакцины у женщин с доказанным наличием инфекции ВПЧ в прошлом и/или настоящем времени (исследование HPV-008)

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированных ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 был проведен первичный анализ эффективности когорты, которая была вакцинирована согласно протоколу (КЗП) (когорта КЗП: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м и 6-м месяце) и общей когорты вакцинированных -1 (ЗК: хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0 месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателями (0,5%) высокого уровня.

Кроме того, был проведен анализ эффективности на более многочисленной общей вакцинированной когорте (ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных (ЗКВ-Н).

В испытаниях HPV-008 около 26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/18 в прошлом и/или в настоящее время, а менее 1% женщин были ДНК-ВПЧ-положительными на исходном уровне в отношении типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, т.е. выполнялся, когда в когорте КЗУ накапливалось не менее 36 случаев CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения длился в среднем 39 месяцев после первой дозы.

Анализ испытания проводился в конце 4-летнего периода наблюдения (т.е. через 48 месяцев после первой дозы) и включал всех лиц из общей вакцинированной когорты (ЗКВ).

В определенном протоколом анализе эффективность вакцины против CIN1+ и CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, была статистически значима в когортах КЗП и ЗКВ-1.

Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3+, CIN1+ и CIN2+ имели различные онкогенные типы ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, вероятнее всего отвечающих за заболевание, от типа (или типов) ВПЧ, ассоциированных временно, применялось выделение типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ – это выявление типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух цитологических образцов, кроме типов, выявленных в заболевании. На основании выявления типа ВПЧ анализ исключает случаи (в группе вакцинированных и контрольной группе), которые не считаются причинно ассоциированными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследования. Результаты, наблюдавшиеся в обоих анализах (т.е. в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность вакцины против CIN1+, CIN2+, CIN3+, ассоциированных с ВПЧ-16/18

Кроме того, в ходе окончательного анализа исследования в отдельных случаях продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, ассоциированной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18, в обоих когортах и ​​каждом анализе.

Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев и цитопатологии (≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значима в обоих когортах.

Окончательный анализ исследования:

• 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (91,5; 96,3) в когорте КЗУ и 90,2% (87,3; 92,6) в когорте ЗКВ-1;
• 12-месячная персистенция инфекции: 91,4% (86,1; 95,0) в когорте КЗУ и 85,3% (79,9; 89,4) в когорте ЗКВ-1;
• цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 89,0% (84,9; 92,1) в когорте КЗУ и 86,7% (82,8; 89,8) в когорте ЗКВ-1.

Анализ на конечной стадии исследования:

• 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (92,0; 96,1) в когорте КЗУ и 91,0% (88,5; 93,0) в когорте ЗКВ-1;
• 12-месячная персистенция инфекции: 92,9% (89,4; 95,4) в когорте КЗУ и 88,2% (84,5; 91,2) в когорте ЗКВ-1;
• цитологические отклонения (≥ наличие клеток ASCUS): 90,7% (87,8; 93,1) в когорте КЗУ и 88,6% (85,6; 91,0) в когорте ЗКВ-1.

Во время окончательного анализа в обоих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1+ (вульварной интраэпителиальной неоплазии первой ступени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1+ (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней 1/8), 80,0% (96,1% ДИ: 0,3; 98,1) в когорте КЗУ и 83,2% (96,1% ДИ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективность вакцины против VIN1+ или VaIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, составляла 75,1% (95% ДИ: 22,9; 94,0) в когорте КЗУ и 77,7% (95% ДИ: 32,4;-94,5;

Было выявлено 2 случая VIN2+ или VaIN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в группе вакцинации, и 7 случаев в контрольной группе в когорте КЗП. Целью исследования не являлась демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.

Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, к которым лица были ДНК – ВПЧ положительными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, содержащихся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ

Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях и стратифицированная по исходному статусу ДНК ВПЧ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV-008.

В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ (таблица 3). В этих когортах также было продемонстрировано влияние вакцины ЦЕРВАРИКС на уменьшение количества случаев применения локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (таблица 3).

Когорта ЗКВ-Н – это подгруппа когорты ЗКВ, включавшая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК-ВПЧ-отрицательными по 14 онкогенным типам ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -4, -5, -5, -5, -5 -68) и сероотрицательными относительно ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Таблица 3

Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЧ типа в заболевании, независимо от первичного серостатуса

Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16 и ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащихся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась у кого.

В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за исключением типов ВПЛ-1, 96,1%: 34,0; 68,4) в когорте КЗУ 46,0% (ДИ 96,1%: 27,0; 60,3) в когорте ЗКВ-1. У аналізі кінцевої стадії дослідження ефективність вакцини проти CIN2+ для усіх типів ВПЛ разом, за винятком типів ВПЛ 16 та 18, складала 46,8 % (ДІ 95 %: 30,7; 59,4) в когорті КЗП і 40,8 % (ДІ 95 %: 25,5; 53,1) в когорті ЗКВ-1.

В окончательном анализе исследования статистически значима эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2+ наблюдалась по отдельным типам ВПЧ:

• 6-месячная персистентная инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КЗУ; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ЗКВ-1.
• CIN2+: типы 31, 51, 58 в когорте КЗУ; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ЗКВ-1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалось большее количество случаев и более низкий предел ДИ 95% выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 относительно 6-месячной персистенции инфекции и CIN2+ в когортах КЗП и ЗКВ-1. Для CIN2+ низший предел ДИ 95% выше нуля также наблюдался для типа ВПЧ-39 в когорте КЗУ и типа ВПЧ-66 в когорте ЗКВ-1.

Клиническая эффективность у женщин от 26 лет

Эффективность ЦЕРВАРИКС оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III (HPV-015) с привлечением в общей сложности 5778 женщин в возрасте 26 -72 лет (в среднем 37 лет). Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе. Окончательный анализ был проведен после завершения исследования через 7 лет после введения первой дозы ЦЕРВАРИКС.

Первичной конечной точкой была комбинация вирусологической и гистопатологической конечных точек: 6-месячная персистирующая инфекция и/или CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18. Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗУ для определения эффективности и ЗКВ, включавших субпопуляцию до 15% женщин с инфекцией или заболеванием, связанным с ВПЧ, в анамнезе. Эффективность вакцины после завершения исследования приведена в таблице 4.

Таблица 4

Эффективность вакцины после завершения исследования HPV-015

Клиническая эффективность против анальной превалирующей инфекции у женщин в возрасте 18-25 лет

Исследование эффективности против анальной превалирующей инфекции с визитом на 4 году. Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 и против невакцинных типов ВПЧ-31/33/45 представлена ​​в таблице 5. Инфекцию шейки матки у тех же женщин оценивали с целью сравнения.

Таблица 5.

Эффективность против анальной и цервикальной превалирующей инфекции с ВПЧ-16/18 и ВПЧ-31/33/45 в исследовании ВПЧ-009.

Иммуногенность, индуцированная вакциной

Юморальный иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 измерялся с помощью типоспецифического иммуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириона, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях была продемонстрирована трансудация антител из сыворотки в цервикальную слизистую.

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины ЦЕРВАРИКС™, оценивалась у 5 000 женщин в возрасте от 9 до 55 лет и более 800 мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.

По данным клинических исследований у 99,9% первично сероотрицательных лиц состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и -18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина был гораздо выше титра, который наблюдался у женщин, ранее инфицированных, но освободившихся от ВПЧ - инфекции (естественное инфицирование). Предварительно сероположительные и сероотрицательные лица достигали схожих титров после вакцинации.

Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет

В клиническом исследовании HPV 001/007 иммунный ответ против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 изучался в течение 76 месяцев после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинирования исполнилось 15-25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции по исследованию HPV-001/007 продолжалось до 9,4 лет после первой дозы.

В исследовании HPV-023 100% женщин были сероположительными в отношении обоих типов, ВПЧ-16 и ВПЧ-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириона (PBNA), до 9,4 лет после первой вакцинации.

Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 имел самый высокий уровень на 7-й месяц и уменьшался до уровня плато с 18-го месяца и с несущественными отклонениями до конца периода наблюдения (113 месяцев). На 113-м месяце средние геометрические титры как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше, чем титры, наблюдавшиеся у ранее инфицированных женщин, но освободившихся от ВПЧ (естественное инфицирование), а 100% женщин были сероположительными по обеим антигенам.

В исследовании HPV-008 иммуногенность к 48-му месяцу была подобна иммунному ответу, который наблюдался в исследовании HPV-001/007. Аналогичный кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

Сравнение данных эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС™, продемонстрированной у лиц женского пола от 15 до 25 лет и других возрастов

По данным совокупного анализа (HPV-029, -030 и -048) у 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и 18 соответственно, а средние геометрические титры были в 1,4 и 2 10 до 14 лет и от 15 до 25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-012; HPV-013), проведенных с участием девочек и подростков в возрасте от 10 до 14 лет, у всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18, а средние геометрические пола в возрасте от 15 до 25 лет.

В клиническом исследовании (HPV-070), проведенном при участии девушек в возрасте от 9 до 14 лет, придерживавшихся графика 2-й дозы (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев), все лица были сероположительными к обоим типам ВПЧ-16 и 18 через один месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девочек в возрасте от 9 до 14 лет оказался не меньше, чем иммунный ответ после 3 доз у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.

На основании данных по иммуногенности был сделан вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС у девочек в возрасте от 9 до 14 лет.

Продолжительность иммунного ответа у женщин от 26 лет

В исследовании фазы III (HPV-015) с вовлечением женщин в возрасте от 26 лет сероконверсия у всех пациенток состоялась через месяц после третьей дозы. За период наблюдения 84 месяца, а именно через 78 месяцев после завершения полного курса вакцинации, 99,3% и 95,9% первично серонегативных женщин оставались сероположительными к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7 месяца, затем постепенно снижались до 18 месяцев и стабилизировались до 84 месяцев.

В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 15 до 55 лет (229 - в возрасте 15-25 лет, 226 - в возрасте 26-45 лет и 211 - в возрасте 46-55 лет), все женщины были сероположительными до обоих типов ВПЧ-18 и ВПЛ-16. Однако титры антител были ниже у группы пациенток в возрасте от 26 до 55 лет по сравнению с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. Пациентки (142 - в возрасте 15-25 лет, 172 - в возрасте 26-45 лет и 156 - в возрасте 46-55 лет), окончившие исследования HPV-014 и получившие 3-дозную схему вакцинации, проходили наблюдение в течение 10 лет в продолженном исследовании HPV. Через десять лет после введения первой дозы 100% пациенток в группе от 15 до 25 лет, 99,2% пациенток в группе от 26 до 45 лет и 96,3% пациенток в группе от 46 до 55 лет все еще были сероположительными до ВПЧ-16, а 99,2% - 83,8 - 83. Во всех возрастных группах титры антител оставались в 5-32 раза выше для ВПЧ-16 и в 3-14 раз выше для ВПЧ-18, чем у женщин, освободившихся от ВПЧ-инфекции (естественное инфицирование).

Сравнение иммуногенности вакцины ЦЕРВАРИКС™ и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18

У девочек в возрасте от 9 до 14 лет.

Сравнительное исследование с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС™ по 2-дозной схеме на 0 и 6 мес введения и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов по 2-дозной схеме введения на 0 и 6 мес и на стандартной 3- (исследование HPV-010) среди женщин в возрасте от 9 до 14 лет, продемонстрировало по методу ELISA большую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (таблица 6).

Таблица 6

Оценка большей эффективности иммунного ответа против типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 с использованием вакцины ЦЕРВАРИКС™ (2-дозная схема введения в 0 и 6 месяцев) по сравнению с вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 месяцев (2-дозная схема в6 0, 2 и 6 месяцев через 1 и 6 месяцев после последней дозы (общая группа вакцинированных).

У женщин от 18 до 45 лет.

Сравнительное исследование не меньшей эффективности с использованием коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 (исследования HPV-010) среди женщин в возрасте 18 - 45 лет продемонстрировало не меньшую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС™ ВПЧ-16 и ВПЧ-18 во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (таблица 7).

Таблица 7

Оценка не меньшей эффективности* с точки зрения титров нейтрализующих антител между вакциной ЦЕРВАРИКС™ и вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в месяц 7 и месяц 60 (КЗП)

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

Безопасность и иммуногенность вакцины ЦЕРВАРИКС оценивались в двух клинических исследованиях:

1. В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, 22 пациентки неинфицированы ВИЧ и 42 ВИЧ-инфицированные пациентки (клиническая стадия ВОЗ 1; когорта КЗП на иммуногенность) получали ЦЕРВАРИКС™.

2. Исследование HPV-019, сравнительное исследование вакцины ЦЕРВАРИКС и четырехвалентной вакцины против ВПЧ было проведено среди 289 женщин (КЗП = 157) неинфицированных ВИЧ и среди 257 (КЗП = 166) ВИЧ-инфицированных женщин в возрасте 15-25 лет. На этапе включения в исследование, ВИЧ-инфицированные женщины в обоих исследованиях должны были:

• быть бессимптомными независимо от их предварительной клинической стадии ВИЧ;
• иметь неопределяемую вирусную нагрузку (т.е. вирусную нагрузку <400 копий/мл) по крайней мере в течение шести месяцев в случае антиретровирусной терапии (АРТ) (в исследовании HPV-020) или в течение, по крайней мере, одного года в случае высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (в исследовании HPV-0;
• не иметь диагностированный активный туберкулез (ТВ) и не быть терапией туберкулеза;
• иметь количество клеток CD4 > 350 клеток/ммЗ (только в исследовании HPV-019).

В обоих исследованиях сероконверсия на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных пациенток, получавших ЦЕРВАРИКС™, составляла 100% для обоих антигенов в КЗУ. В исследовании HPV-019 сероположительность через 24 месяца после вакцинации ЦЕРВАРИКС составляла 100% для антител против ВПЧ-16 и > 96% для антител против ВПЧ-18 с уровнем средней геометрической концентрации (СГK) более чем в 12 раз, чем ответ на природу. В обоих исследованиях СГТ антител у ВИЧ-инфицированных оказался ниже, чем у ВИЧ-отрицательных субъектов (неперекрывающий 95% доверительный интервал). В исследовании HPV-019 вакцина ЦЕРВАРИКС™ имела преимущество в отношении иммунных ответов (соотношение нейтрализующих антител СГТ) в отношении антигенов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по сравнению с четырехвалентной вакциной против ВПЧ на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных пациенток. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Не существует данных клинической эффективности защиты от стойких инфекций или предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин. Наблюдаемый профиль реактогенности и безопасности ЦЕРВАРИКС у ВИЧ-инфицированных женщин соответствовал известному профилю безопасности у здоровых женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммуногенность у мужчин в возрасте от 10 до 18 лет.

Иммуногенность у мужчин оценивали по результатам 2 клинических исследований HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Полученные данные показали сопоставимую иммуногенность у мужчин и женщин. В исследовании HPV-011 все мужчины были сероположительными к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и уровни GMT были не ниже тех.

Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ показана для профилактики персистентной инфекции, предопухолевых поражений аногенитальной зоны (шейки матки, вульвы, влагалища и ануса) и рака шейки матки и ануса, вызываемых определенными онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЛ) и биологические (см. свойства»), у лиц женской и мужской статьи с 9-летнего возраста.

ЦЕРВАРИКС нельзя назначать лицам с известной повышенной чувствительностью к действующим веществам или к какому-либо компоненту вакцины (см. раздел «Состав»).

Тяжелые осложнения от предварительной дозы вакцины ЦЕРВАРИКС в виде анафилактической реакции.

Во всех клинических исследованиях не принимали участия лица, получившие иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 мес до введения первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами

ЦЕРВАРИКС™ может одновременно применяться с любой из следующих вакцин: вакциной для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (ацеллюлярный компонент) с уменьшенным содержанием антигенов (dTpa), инактивированной полиовирусной вакциной (IPV) и комбинированной вакциной dTpa-IPV (MenACWY-TT) менингококковой инфекции серотипов A, C, W-135,Y, вакциной (инактивированной) для профилактики гепатита А (HepA), вакциной (рекомбинантной) для профилактики гепатита В (HerВ) и комбинированной вакциной для профилактики гепатитов.

Применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ одновременно с вакциной ТВИНРИКС™ (комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В) не выявило клинически значимого взаимовлияния на выработку антител к антигенам папилломавируса человека и гепатиту А. Средний геометрический титр антител значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку показатели серопротекции остались неизменными. Количественное отношение вакцинированных, у которых уровень антител к гепатиту В ≥ 10мМЕ/мл, составляло 98,3% при одновременной вакцинации, и 100% при вакцинации вакциной ТВИНРИКС отдельно Подобные результаты наблюдались при одновременном применении ЦЕРВАРИКС 97,9% вакцинированных достигли уровня антител к гепатиту B ≥ 10 мМЕ/мл, по сравнению со 100% при вакцинации вакциной ЭНДЖЕРИКС-В отдельно.

Если ЦЕРВАРИКС вводится одновременно с другими вакцинами для инъекционного введения, препараты обязательно нужно вводить в различные инъекционные участки.

Применение с гормональными контрацептивами

Приблизительно 60% женщин, получавших ЦЕРВАРИКС в клинических исследованиях, применяли гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС, нет.

Применение с системными иммуносупрессивными препаратами

Как и при применении других вакцин, может ожидаться, что у больных, лечащихся иммуносупрессивными препаратами, адекватная реакция на вакцину может быть не получена.

Согласно стандартам медицинской практики, рекомендовано перед прививкой собирать анамнез пациента (особенно относительно наличия последствий предварительной прививки и возможного возникновения побочных реакций) и проводить клиническое обследование.

Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены медицинскими средствами и лекарственными препаратами для оказания медицинской помощи при возникновении редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе (обморок) может возникать после или даже до вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой. Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как визуальное расстройство, парестезии и тонико-клонические движения конечностей при восстановлении. Поэтому важно обеспечить условия во избежание возможного травматизма пациента при потере сознания.

Введение вакцины ЦЕРВАРИКС следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако присутствие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отложению вакцинации.

ЦЕРВАРИКС ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные по подкожному введению вакцины ЦЕРВАРИКС отсутствуют.

Как и для других вакцин, применяемых внутримышечно, ЦЕРВАРИКС следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после внутримышечного введения.

Как и для других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не у всех вакцинированных.

Церварикс является профилактической вакциной. Она не предназначена для предотвращения прогрессирования имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЧ. ЦЕРВАРИКС™ не обеспечивает защиту против всех онкогенных типов ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). ЦЕРВАРИКС обеспечивает защиту только против заболеваний вызванных ВПЧ типов 16 и 18 и в некоторой степени против заболеваний вызванных некоторыми другими онкогенными типами ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Поэтому следует соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения заболеваний, передающихся половым путем.

Вакцинация является первичной профилактикой и не отменяет регулярных профилактических осмотров и скрининга раком шейки матки (SVC) (вторичной профилактики), не устраняет угрозы влияния ВПЧ и не защищает от заболеваний, передающихся половым путем.

Кроме имеющихся данных о применении вакцины ЦЕРВАРИКС™ пациенткам с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у которых не отмечаются симптомы (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»), данные по применению вакцины ЦЕРВАРИКС™ пациенткам с нарушенной иммунной реакцией, например, пациенткам, получающим иммуносупресс. Для этой группы больных ожидаемый иммунологический ответ после вакцинации может быть не получен.

Продолжительность защитной реакции полностью не установлена. Удлиненная защитная эффективность наблюдалась в течение 9,4 лет после применения первой дозы. Долговременные исследования по изучению длительности защитной эффективности вакцины продолжаются (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

Данные по безопасности, иммуногенности и эффективности взаимозаменяемости вакцины ЦЕРВАРИКС™ с другими ВПЧ-вакцинами не получены.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Исследования по влиянию вакцины ЦЕРВАРИКС на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции могут временно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Специальных исследований изучения применения вакцины у беременных не проводилось.

Данные по беременным женщинам, полученные в рамках клинических испытаний, из реестров беременностей и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение вакцины ЦЕРВАРИКС не изменяет риск развития патологии у новорожденных, включая врожденные дефекты. Данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, влияет ли применение вакцины ЦЕРВАРИКС на риск самопроизвольного аборта.

Однако, в ходе программы клинических исследований было зарегистрировано в общей сложности 10,476 беременностей, включая 5,387 беременностей у женщин вакцинированных ЦЕРВАРИКС™. В общем, результаты беременностей (например, новорожденные без патологий, новорожденные с патологиями, включая врожденные дефекты, преждевременные роды и самопроизвольные аборты) были идентичны между группами вакцинированных и невакцинированных женщин.

Влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на эмбриональную/фетальную, перинатальную и послеродовую выживаемость и развитие оценивали у крыс. Эти экспериментальные исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на фертильность, беременность, эмбриональное развитие, роды или послеродовое развитие.

Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить вакцинацию до завершения беременности.

Лактация

В клинических исследованиях влияние вакцины ЦЕРВАРИКС на детей в случае ее применения матерям, которые кормили детей грудным молоком, не изучалось.

ЦЕРВАРИКС следует назначать в период кормления грудью только тогда, когда возможная польза от вакцинации будет превышать возможный риск.

По данным серологических исследований на крысах можно предположить перенос антител в ВПЧ 16 и ВПЧ 18 через грудное молоко во время лактации. Однако неизвестно, экскретируются ли индуцированные вакциной антитела в грудное молоко человека.

Вакцина ЦЕРВАРИКС показана для внутримышечной инъекции в участок дельтовидной мышцы (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл и одинакова для детей и взрослых.

График вакцинации зависит от возраста личности.

Начиная с 9-летнего возраста и до 14 лет на момент первой инъекции ЦЕРВАРИКС™ можно применять в соответствии с двухдозовым или трехдозным графиком.

Начиная с 15 лет рекомендуется только трехдозовый график вакцинации.

Независимо от возраста лица при введении второй дозы в период до 5 месяцев после первой дозы всегда назначается третья доза.

Хотя необходимость введения бустерной дозы не установлена, после применения такой дозы наблюдался анамнестический ответ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

Лицам, получившим первую дозу вакцины ЦЕРВАРИКС™, рекомендуется завершить курс прививки вакциной ЦЕРВАРИКС™ (см. раздел «Особенности применения»).

Прививка на территории Украины осуществляется согласно требованиям действующих приказов Министерства Здравоохранения Украины в области вакцинопрофилактики.

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ не рекомендуется применять детям младше 9 лет в связи с ограниченными данными по безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщений о случаях передозировки не было.

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях приблизительно 45 000 доз вакцины ЦЕРВАРИКС™ было введено примерно 16 000 женщин в возрасте от 9 до 72 лет и около 7 800 доз было введено примерно 2 600 мужчинам в возрасте от 10 до 18 лет. Эти субъекты находились под наблюдением оценки безопасности применения вакцины.

Наиболее распространенной реакцией, которая наблюдалась после введения вакцины, была боль в месте инъекции, которая возникала после введения 78% всех доз. Большинство этих реакций имели умеренную или низкую степень проявления и быстро исчезали.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены по частоте на следующие группы:

• Очень часто (≥ 1/10)
• Часто(≥ 1/100 - < l/10)
• Нечасто(≥ l/l 000 - < l/100)
• Редко (≥ 1/10 000 – < l/l 000)

Инфекции и инвазии

Нечасто: инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд/зуд, сыпь, крапивница.

Нарушение скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: миалгия.

Часто: артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто реакции в месте введения, включая боль, покраснение, отек, усталость.

Часто: лихорадка (≥38 °C).

Нечасто другие реакции в месте введения, такие как уплотнение, местная парестезия.

Данные постмаркетингового применения

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы

Редко аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), ангионевротический отек (отек Квинке).

Со стороны нервной системы

Редко: обморок или вазовальна реакция на инъекционное введение, иногда сопровождается тонико-клоническими движениями (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет о побочных реакциях.

Отчет о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение.

Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском, связанным с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях.

5 лет. Дата истечения срока хранения вакцины указана на этикетке и упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 С (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Не замораживать. Не использовать, если вакцина была заморожена.

По 0,5 мл (1 доза) суспензии для инъекций в предварительно наполненном шприце (стекло типа 1) с поршнем и колпачком (бутиловая резина) в комплекте с иглой или во флаконе (стекло типа 1) с пробкой (бутиловая резина).

По 1 предварительно наполненному шприцу с иглой (в блистере) или по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Бельгия / GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium.

Рю де л'Инститю, 89 1330 г. Риксенсарт, Бельгия / Rue de l’Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.