Целебрекс капсулы по 200 мг, 20 шт.

действующее вещество: целекоксиб; 1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; желатин; титана диоксид (Е 171); шеллак; этанол безводный; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Белый непрозрачный корпус с золотистой полосой, содержащей белую "200"; белая непрозрачная крышка с золотистой полосой, содержащей белую "7767". Каждая золотистая полоса почти, но не полностью очерчивает капсулу.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс® связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo. 

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс® нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли Целебрекс® на тромбоциты относительно повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс®.

Задержка жидкости. Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция.

Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе; при высших дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже "Влияние приема пищи"). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены ниже.

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров:

• Cmax, нг/мл 705 (38)
• Tmax, ч 2,8 (37)
• Эффективный t1/2, ч 11,2 (31)
• Vss/F, л 429 (34)
• CL/F, л/ч 27,7 (28)

1 - добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19-52 года)
Vss/F - объем распределения в равновесном состоянии.
CL/F - плазменный клиренс.

 Влияние приема пищи. При применении капсул препарата Целебрекс® с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1-2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10 % до 20 %. При применении препарата натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде. 

Одновременное применение препарата Целебрекс® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс® в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания высшие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей. 

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении ее содержимого в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени - с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Выведение.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2. 

Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

- Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше и AUC - на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел "Способ применения и дозы"). 

- Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба растет менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с клиренсом у взрослого пациента с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг. 

- Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови к той, наблюдавшейся во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили и также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

- Расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

- Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс® в капсулах следует уменьшить примерно на 50 % при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью). 

- Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин) была примерно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было. 

Исследование взаимодействия лекарственных средств

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали, что:

- Аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Относительно клинически значимых взаимодействий НПВП с аспирином см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

- Препараты лития. В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). 

Другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo относительно влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали всего 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3-7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. Раздел "Способ применения и дозы").

В ходе вдвойне слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, которая включала в себя смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20-40 мг) в качестве гастропротектора. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеряемое во время амбулаторного мониторинга. 

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC. 

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составляла 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.
В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов по состоянию на четвертый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижало среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения продемонстрировали статистически и клинически значимую разницу в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимую разницу в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел "Особенности применения").
Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел "Особенности применения"). 
Для лечения первичной дисменореи (см. раздел "Особенности применения").

Целебрекс® противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел "Особенности применения");
• с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел "Особенности применения");
• после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел "Особенности применения");
• у которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам;
• с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью;
• с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением;
• с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• с застойной сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA);
• с тяжелым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда - Пью ≥ 10).

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа "случай-контроль" и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии. 
Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и антикоагулянты (например варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина, относительно возникновения кровотечения (см. раздел "Особенности применения").

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не вызывает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел "Особенности применения"). 

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200-400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100-325 мг).
Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс® и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел "Особенности применения"). Целебрекс® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. 

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола). 

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы. 
При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления. 
При одновременном применении препарата Целебрекс® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг возникновения признаков ухудшения функции почек (см. раздел "Особенности применения").

В течение одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. 
В случае одновременного применения препарата Целебрекс® с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек, при этом дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения. 
В случае одновременного применения препарата Целебрекс® с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. 
При одновременном применении препарата Целебрекс® с препаратами лития следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков токсического действия лития.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска проявлений токсического действия метотрексата (например нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).
Целебрекс® не влияет на фармакокинетику метотрексата.
В течение одновременного применения препарата Целебрекс® с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов относительно проявлений токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего. 
В течение одновременного применения препарата Целебрекс® с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов относительно признаков ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт с незначительным повышением эффективности или без такого повышения вообще (см. раздел "Особенности применения").
Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется. 

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс® и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).
При одновременном применении препарата Целебрекс® и пеметрекседу пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт. 

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседу. 
В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения пеметрекседу и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень влияния и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.
Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел "Фармакокинетика").

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных препаратов. 
Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). 

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс® может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Целебрекс® и кортикостероиды, относительно появления признаков кровотечения (см. раздел "Особенности применения").

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных нельзя определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобным для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки и препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование "Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)" относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел "Фармакодинамика"). 

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел "Особенности применения", подраздел "Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации").

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс®, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10-14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что у пациентов, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, которые применяли НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции, с предварительными симптомами или без них, могут возникнуть в любое время у пациентов, которые применяли Целебрекс®. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, которые применяли препарат в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4% пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском. 

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать относительно появления признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс® до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов относительно признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, которые применяли НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.
Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб. 

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составляла 6% у пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, которые применяли Целебрекс®, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т.д.), применение препарата Целебрекс® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует осуществлять мониторинг артериального давления во время начала лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. 

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярного некроза почек и других поражений почек. 

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение выработки простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс® на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов. 

Перед началом лечения препаратом Целебрекс® следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Целебрекс® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать применения препарата Целебрекс® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием. 

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс® является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел "Противопоказания").

В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, что может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел "Противопоказания"). При применении препарата Целебрекс® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов относительно изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс® может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата Целебрекс® при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс® противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел "Противопоказания").

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата Целебрекс® присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. 

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составляла 0,6% при применении препарата Целебрекс® и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения препаратом Целебрекс®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Целебрекс®, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертываемости крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг состояния таких пациентов относительно появления признаков кровотечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс®, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел "Особенности применения").

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших Целебрекс®, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков и симптомов нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о появлении таких симптомов. 

Фертильность. Учитывая то, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс® в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, женщинам, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование относительно бесплодия.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Беременность.

Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности. 

Соответствующих исследований применения препарата Целебрекс® беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека. Данные, полученные в опытах на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. 
Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2-4 % значительных врожденных дефектов и 15-20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды.

Исследований влияния препарата Целебрекс® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения. 
Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс®.
Влияние препарата Целебрекс® на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестно.

Кормление грудью.

Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком содержании препарата Целебрекс® в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10-40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцев в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.
Применять Целебрекс® женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс®, а также любыми потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении этого лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода согласно цели лечения отдельного пациента (см. раздел "Особенности применения"). 

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата Целебрекс® составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов:

• Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. Взрослым пациентам с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. 
• Пациентам с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел "Фармакодинамика. Фармакогеномика").
• Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента по развитию побочных реакций (см. Из общего количества пациентов, которые применяли Целебрекс® в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65-74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и для пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацией тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев младшего возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе тех, которые избирательно подавляют ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечные события с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста (см. раздел "Особенности применения").

Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел "Особенности применения").

В течение клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс® зарегистрировано не было. После применения препарата в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но, учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60-100 г для взрослых, 1-2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, в 5-10 раз превышает рекомендуемую дозу). 

Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации по лечению передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Поскольку клинические исследования проводятся при очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Из всех участников контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс®, которые проводились до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов - послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 пациентов - в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов применяли Целебрекс® в этих дозах в течение 6 месяцев или более; примерно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок. 
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1% в группе применения препарата Целебрекс® и 6,1% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, которые применяли Целебрекс®, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6% - из-за боли в животе.

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы у 0,1-1,9% пациентов, которые применяли Целебрекс® (100-200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки). 

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
• Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек / задержка жидкости. 
• Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.
• Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.
• Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.
• Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (в том числе повышение уровней аспартаттрансаминазы и аланинтрансаминазы).
• Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
• Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.
• Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.
• Со стороны крови: анемия.
• Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
• Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макуло-папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.
• Расстройства в месте применения: паникулит, контактный дерматит.
• Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеуказанные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у <0,1% пациентов.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.
• Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.
• Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.
• Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
• Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). 
• Со стороны почек: острая почечная недостаточность. 

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, которые применяли Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%), по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс® сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. Раздел "Фармакодинамика").

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана - Майера, составляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), которые регистрировались у пациентов, которые применяли целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Самыми распространенными побочными реакциями (³ 5 %), которые регистрировались у пациентов, которые применяли напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. Во время этого 12-недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше вдвойне слепого исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобной показателю, полученному во время вдвойне слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Другие исследования, которые проводили до выхода препарата на рынок

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общем Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.
Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли Целебрекс® в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью вследствие хирургической операции в ротовой полости все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс® в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (луночковый постэкстракционный альвеолит).
Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние препарата Целебрекс® на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составлял 400-800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1% и <1% пациентов, которые применяли Целебрекс®, с частотой, превышающей частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. Об этих побочных реакциях или не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

• Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.
• Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
• Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.
• Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.
• Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.
• Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.
• Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.
• Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
• Опыт применения препарата после выхода на рынок.
• После выхода на рынок препарата Целебрекс® были обнаружены указанные ниже побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием препарата.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.
• Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
• Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.
• Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
• Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.
• Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние). 
• Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 10 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.