Цефосульбин порошок для инъекций по 0,5 г/0,5 г во флаконе, 1 шт.

В состав препарата входят цефоперазон (цефалоспориновый антибиотик III поколения) и сульбактам (необратимый ингибитор большинства основных β-лактамаз, продуцируемых пенициллин-резистентными микроорганизмами). Антибактериальным компонентом является цефоперазон, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не обладает реальной антибактериальной активностью, кроме действия против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах выявили способность сульбактама к необратимому угнетению важнейших β-лактамаз, продуцируемых пенициллинрезистентными микроорганизмами. Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллиносвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более чувствительными к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна ко всем микроорганизмам, чувствительным к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов в отношении следующих микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonia cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniae) (Streptococcus pneumoniae), Straptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae;Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), большинство других видов β-гемолитических стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамнегативные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (преимущественно Proteus morganii) , Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yes.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.); грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.); грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Для препарата установлены следующие диапазоны эффективных концентраций (МПК, мкг/мл по концентрации цефоперазона): чувствительные – менее 16, промежуточные – 17-36, резистентные – более 64.

Установлен такой диапазон чувствительности микроорганизмов к лекарственному средству:

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл, по концентрации цефоперазона):

Розміри диска зони чутливості (мм, тест Кірбі – Бауера):

Для определения МИК можно применять серийные разведения лекарственного средства Цефосульбин с помощью метода разведения в агаре или бульоне. Рекомендуется применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что терапия лекарственным средством Цефосульбин, вероятно, будет эффективным против микроорганизма-возбудителя инфекции, а ответ «резистентный» означает, что такое эффективное влияние маловероятно. Ответ «промежуточная чувствительность» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к лекарственному средству Цефосульбин при применении последнего в высших дозах или если инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где достигаются высокие концентрации антибиотика.

Рекомендуемые лимиты контроля качества для дисков чувствительности к сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг:

• инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриты, гонорея и другие инфекции половых органов.

Гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию бета-лактамамными или цефалоспориновыми антибиотиками, включая сульбактам/цефоперазон. Возникновение таких реакций более вероятно у лиц с известной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии сульбактамом/цефоперазоном следует тщательно исследовать анамнез пациента относительно реакций гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным средствам (см. раздел «Противопоказания»). Антибиотики следует с осторожностью назначать пациентам, проявляющим аллергию в той или иной форме, особенно на лекарственные средства.

При развитии аллергических реакций использование лекарственного средства следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения неотложной терапии, в частности введения адреналина. По показаниям возможно применение оксигенотерапии, введения кортикостероидов, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Сообщалось о случаях развития кожных реакций тяжелой степени, иногда с летальным исходом, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, у пациентов, которым применяли сульбактам/цефоперазон. При возникновении кожной реакции тяжелой степени терапии сульбактамом/цефоперазоном следует прекратить и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Общие оговорки. Сообщалось о случаях серьезных кровоизлияний, включая случаи с летальным исходом, при применении цефоперазона/сульбактама. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К, что приводило к коагулопатии. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, что в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, длительно находящихся на парентеральном (внутривенном) питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время (или международное нормализованное соотношение) для выявления признаков кровотечения, тромбоцитопении и гипопротромбинемии. Аналогичный контроль следует проводить у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. В указанных случаях следует назначать прием экзогенного витамина К.

При развитии длительного кровотечения без выявления других причин этого явления следует прекратить применение сульбактама/цефоперазона.

Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В течение лечения следует тщательно наблюдать состояние пациентов. Как и при применении других сильнодействующих системных средств, при длительном применении лекарственного средства Цефосульбин рекомендуется периодически контролировать наличие проявлений нарушений функций систем органов, включая нарушение функции почек, печени и кроветворной системы, особенно у грудных детей, в частности у недоношенных новорожденных.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстой кишки, что приводит к усиленному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию диареи, связанной с C.difficile. Гипертоксин, продуцируемый штаммами С. difficile приводит к росту показателей заболеваемости и летальности, поскольку эти микроорганизмы могут быть резистентными к антимикробной терапии, что может приводить к необходимости проведения коллектомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходим тщательный анализ анамнеза болезни, поскольку о возникновении диареи, связанной с C. Difficile, сообщали через 2 месяца после назначения антибактериальных средств.

При возникновении суперинфекции следует назначить соответствующее лечение.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это следует учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек и пациентов, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия. Упаковка препарата содержит латексную резину, что может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Применение при нарушениях функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек разной степени при применении препарата общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с определенным клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отмечается существенное увеличение периода полувыведения сульбактама. Гемодиализ оказывает существенное влияние на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Каких-либо изменений в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью не выявлено.

Применение при нарушениях функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с болезнями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона из плазмы крови обычно удлиняется, а выведение с мочой усиливается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи обнаруживаются терапевтические концентрации цефоперазона, и наблюдается лишь удлинение периода полувыведения в 2–4 раза.

В случаях тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых болезней печени или при наличии сопутствующих нарушений функции почек может потребоваться коррекция дозы.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозировку. Если нет возможности тщательного контроля концентраций в сыворотке крови, доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.

Применение пациентам пожилого и старческого возраста. При применении сульбактама и цефоперазона наблюдалось удлинение периода полувыведения, снижение общего клиренса и увеличение объема распределения по сравнению с такими показателями у добровольцев молодого возраста. Фармакокинетика сульбактама прямо коррелировала с уровнем функций почек, а фармакокинетика цефоперазона хорошо коррелировала с нарушениями функций печени.Применение детей.Исследования в педиатрической популяции не выявили никаких изменений в фармакокинетике компонентов препарата по сравнению со взрослыми лицами не имеют существенных отличий.Применение для лечения младенцев. Препарат эффективно применяют грудным детям. Однако всесторонние исследования применения недоношенным младенцам или новорожденным не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных или доношенных новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и риск терапии. У новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

Раствор можно вводить внутривенно и внутримышечно.

Комбинация сульбактама натрия/цефоперазона натрия представлена ​​в виде сухого порошка для восстановления в соотношении 1:1 в перечислении на свободный сульбактам и цефоперазон. Флаконы с порошком в соотношении 1:1 содержат эквивалент 500 мг + 500 мг и 1000 мг + 1000 мг сульбактама и цефоперазона соответственно.

Взрослые. Обычная доза препарата Цефосульбин для взрослых составляет 2–4 г в сутки (т. е. от 1 до 2 г цефоперазона в сутки) внутривенно или внутримышечно в равномерно распределенных дозах каждые 12 часов.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточную дозу препарата Цефосульбин можно повысить до 8 г (т. е. доза цефоперазона - 4 г) внутривенно в равномерно распределенных дозах каждые 12 часов. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата Цефосульбин).

Применение пациентам с нарушением функции почек. Дозировка при применении препарата для лечения пациентов со значительным снижением функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин следует назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 часов (максимальная суточная доза 2 г сульбактама), а пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. суточная доза (1 г сульбактама). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона.

Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. Срок полувыведения цефоперазона в плазме крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, дозовый режим при применении диализа должен подвергаться коррекции.

Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций эффективно лечатся монотерапией данным препаратом. Однако в некоторых случаях сульбактам/цефоперазон можно применять в сочетании с другими антибиотиками. При одновременном применении аминогликозидов необходимо контролировать функции почек и печени на протяжении всего курса лечения.

Применение у пациентов с нарушенной функцией печени. Коррекция дозы может быть необходима в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда эти обе патологии сопровождаются нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости соответствующая коррекция дозы. В случаях отсутствия тщательного контроля концентрации препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел См. раздел «Фармакокинетика».

Дети. Обычная доза препарата Цефосульбина для детей составляет от 40 до 80 мг/кг массы тела/сут (то есть 20–40 мг цефоперазона/кг массы тела/сут), равномерно распределенная на 2–4 дозы.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях эту дозу можно повысить до 160 мг/кг массы тела/сутки (80 мг цефоперазона/кг массы тела/сутки), равномерно разделив ее на 2–4 дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Новорожденные. Новорожденным 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 часов. Максимальная суточная доза сульбактама для детей не должна превышать 80 мг/кг массы тела/сутки (160 мг/кг массы тела/сутки препарата Цефосульбина). В случаях, когда необходима доза цефоперазона, превышающая 80 мг/кг массы тела/сутки, дополнительную дозу цефоперазона следует применять отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение.

Для капельной инфузии содержимое каждого флакона препарата Цефосульбина следует восстановить в соответствующем количестве 5% водного раствора декстрозы, 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или воды для инъекций, а затем развести до 20 мл тем же раствором с последующим введением.

Восстановление.

Лактатный раствор Рингера является приемлемым растворителем для внутривенной инфузии, но не для первичного восстановления (см. раздел «Несовместимость»).

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует разводить, как описано выше, и вводить не менее 3 минут.

Внутримышечное введение.

2% раствор лидокаина гидрохлорида является приемлемым растворителем для приготовления раствора для внутримышечного введения, но не для первичного разведения (см. раздел «Несовместимость»).

Установлено, что Цефосульбин® является совместимым с водой для инъекций, 5% раствором декстрозы, 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0,225% растворе натрия хлорида и 5% декстрозой. мг цефоперазона и 5 мг сульбактама на 1 мл и до 250 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.

Лактатный раствор Рингера. Для восстановления следует использовать стерильную воду для инъекций (см. раздел «Несовместимость»). Необходимо двухэтапное разведение с использованием стерильной воды для инъекций (см. таблицу выше); затем полученный раствор следует развести лактатным раствором Рингера для получения концентрации сульбактама 5 мг/мл (до 2 мл или 4 мл первоначально разбавленного раствора следует добавить 50 мл или 100 мл лактатного раствора Рингера соответственно).

Лидокаин. Для восстановления следует использовать стерильную воду для инъекций (см. раздел «Несовместимость»).

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Сульбактам/цефоперазон хорошо переносится. Большинство побочных реакций являются легкой или умеренной тяжестью и имеют благоприятное течение при длительном лечении.

Сообщалось о нижеследующих побочных реакциях, которые наблюдались во время приема препарата Цефосульбин. Частота побочных реакций указана как: очень часто (≥ 1/10 ), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10)

Все нижеперечисленные побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA в порядке клинической важности.

Частота побочных реакций в соответствии с классификацией Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III: очень часто: ≥ 1/10 (≥ 10%) имеющейся информации.

* Побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговый период.

† В расчеты частоты побочных реакций по отклонениям лабораторных показателей от нормы были включены все доступные лабораторные значения, включая показатели пациентов с нарушениями на начальном уровне. Такой консервативный подход был основан за то, что начальная информация не позволяет дифференцировать подгруппы пациентов с нарушениями на начальном уровне, которые имели значительные изменения в лабораторных показателях, связанных с лечением, и пациентов, которые не имели таких изменений.

Нарушения по таким показателям как уровень лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита наблюдались только в ходе исследований. Повышение и понижение уровней не дифференцировали.

§ Поступали сообщения о летальных исходах.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Сотрудников системы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.