Бонспри раствор для инъекций 20 мг шприц 0,4 мл, 1 шт.

действующее вещество: ofatumumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит 20 мг офатумумаба;

другие составляющие: аргинин; натрия ацетат, тригидрат; натрия хлорид, полисорбат 80, динатрия эдетат, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций, 20 мг/0,4 мл.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего цвета; бесцветный или слегка коричневато-желтый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04AA52.

Механизм действия

Офатумумаб является полностью человеческим моноклональным анти-СD20 антителом иммуноглобулина G 1 (IgG1). Молекула CD20 представляет собой трансмембранный фосфопротеин, который экспрессируется на В-лимфоцитах на стадиях от пре-В-клетки до зрелых В-лимфоцитов. Молекула CD20 также экспрессируется на небольшой фракции активированных Т-клеток.

Связывание офатумумаба с CD20 индуцирует лизис CD20+ В-клеток, главным образом, за счет комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и, в меньшей степени, за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Также было показано, что офатумумаб индуцирует лизис клеток с высокой и низкой экспрессией CD20. Офатумумаб также вызывает истощение СD20-экспрессирующих Т-клеток.

Фармакодинамические эффекты

Истощение В-клеток

В клинических исследованиях с участием пациентов с РРС, получавших офатумумаб в дозе 20 мг каждые 4 недели после начального приема 20 мг в 1,7 и 14 день, лечение приводит к быстрому и устойчивому снижению В-клеток до уровня ниже НМН (определено как 10 клеток/мкл) только через две недели после начала лечения. Перед началом поддерживающей фазы, начиная с 4-й недели, 94 % пациентов достигли общего уровня В-клеток <10 клеток/мкл, при этом процент пациентов, достигших этого результата, увеличивался до 98% на 12-й неделе и сохранялся до 120-й недели (то есть во время лечения в рамках исследования).

Восстановление количества В-клеток

Результаты клинических исследований фазы III с участием пациентов с РРС свидетельствуют о том, что медиана времени до восстановления В-клеток до НМН или исходного уровня составляла 24,6 недели после прекращения лечения. Результаты моделирования ФК и восстановления В-клеток подтверждают эти данные, при этом прогнозируемая медиана времени до восстановления В-клеток до НМН составляет 23 недели после прекращения лечения.

Иммуногенность

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС общая частота образования антител к лекарственному средству (ADA) составляла 0,2% (2 из 914) у пациентов, получавших офатумумаб, при этом не выявлено ни одного пациента с усилением или нейтрализацией ADA. Влияние положительных титров ADA на ФК, профиль безопасности или кинетику В-клеток невозможно было оценить, учитывая низкую частоту ADA, ассоциированную с офатумумабом.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность офатумумаба оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых с активным контролем исследованиях фазы III, идентичных по дизайну (Исследование 1 [ASCLEPIOS I] и Исследование 2 [ASCLEPIOS II]) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (РРС) в возрасте от 18 до 55 лет, степенью инвалидности по расширенной шкале оценки степени инвалидности (EDSS) от 0 до 5,5 и у которых был зарегистрирован по крайней мере один документально подтвержденный рецидив в предыдущем году или два рецидива в предыдущие два года или положительный результат МРТ с контрастным усилением м на основе гадолиния в предыдущем году.

В исследование были включены как пациенты с впервые диагностированным заболеванием, так и пациенты, перешедшие с текущей схемы лечения.

В обоих исследованиях 927 и 955 пациентов с РРС были рандомизированы в соотношении 1: 1 в группу применения офатумумаба в дозе 20 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели, начиная с 4 недели после начального трехдозового приема 20 мг еженедельно в течение первых 14 дней (в 1-й, 7-й и 14-й день) или в группу применения терифлуномида в капсулах по 14 мг перорально один раз в сутки. Пациенты также получали соответствующее плацебо, которое было другой схемой лечения для обеспечения «слепоты» исследования (двойной имитации).

Продолжительность лечения для каждого пациента варьировалась в зависимости от соответствия критериям завершения исследования. В обоих исследованиях медиана продолжительности лечения составляла 85 недель: 33,0% пациентов в группе офатумумаба по сравнению с 23,2% пациентов в группе терифлуномида получали лечение в течение более 96 недель.

Демографические и исходные характеристики были сбалансированы во всех группах лечения в обоих исследованиях (см. Таблицу 1). Средний возраст составлял 38 лет, средняя продолжительность заболевания - 8,2 года с момента появления первых симптомов, а средний балл по шкале EDSS - 2,9; 40% пациентов ранее не получали болемодифицирующей терапии (DMT), а у 40% на изображениях исходной МРТ, усиленных гадолинием, в Тl-взвешенном режиме были выявлены поражения.

Первичным конечным пунктом эффективности в обоих исследованиях была годовая частота подтвержденных рецидивов (ARR) в соответствии со шкалой инвалидности EDSS. Основные вторичные конечные точки эффективности включали время до прогрессирования признаков инвалидности по шкале EDSS (с подтверждением через 3 и 6 месяцев), которое определяется как увеличение балла по шкале EDSS на 2: 1,5, 2:1 или 2:0,5, соответственно, у пациентов с баллами от 0,1 до 5 или 2:5,5 по шкале EDSS на исходном уровне. Другие основные вторичные конечные точки включали количество поражений на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме и ежегодную частоту новых или увеличенных поражений в Т2-взвешенном режиме. Ключевые вторичные конечные точки, связанные с инвалидностью, оценивались в метаанализе объединенных данных исследований ASCLEPIOS (Исследование 1 и Исследование 2), как указано в протоколах исследования.

Таблица 1 Демографические и исходные характеристики

Абсорбция

Подкожное введение дозы 20 мг в месяц приводит к среднему значению АUСtau 483 мкг*год/мл и среднему значению Cmax 1,43 мкг/мл в равновесном состоянии.

Считается, что после подкожного введения офатумумаб всасывается преимущественно через лимфатическую систему, подобно другим терапевтическим моноклональным антителам.

Распределение

Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 5,42 литра после многократного подкожного введения 20 мг офатумумаба.

Биотрансформация

Офатумумаб - это белок, для которого ожидаемым путем метаболизма является распад на мелкие пептиды и аминокислоты с помощью универсальных протеолитических ферментов.

Выведение

Офатумумаб выводится двумя путями: опосредованным мишенью путем, который связан со связыванием В-клеток, и независимым от мишени путем, опосредованным неспецифическим эндоцитозом с последующим внутриклеточным катаболизмом, как и другие молекулы IgG. В-клетки, присутствующие на исходном уровне, приводили к большему вовлечению опосредованного мишенью клиренса офатумумаба в начале лечения. Введение офатумумаба приводит к значительному истощению В-клеток, что вызывает снижение общего клиренса.

Период полувыведения в стационарном состоянии составлял примерно 16 дней после многократного подкожного введения офатумумаба в дозе 20 мг.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика офатумумаба является нелинейной из-за снижения клиренса со временем.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 55 лет)

Не проводили специальных фармакокинетических исследований офатумумаба у пациентов в возрасте от 55 лет из-за ограниченного клинического опыта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Исследования фармакокинетики офатумумаба у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не проводили.

Пол

В популяционном перекрестном исследовании влияние пола (12 %) на объем распределения центральной камеры оказалось незначительным, при этом более высокие значения Cmax и AUC наблюдались у женщин (в этом анализе 48 % пациентов были мужчины, а 52 % - женщины); эти эффекты не считаются клинически значимыми, и коррекция дозы не требуется.

Масса тела

На основании результатов перекрестного популяционного анализа масса тела была определена как ковариата влияния офатумумаба (Cmax и AUC) у пациентов с РРС. Однако масса тела не влияла на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях; таким образом, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Специальных исследований офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

В клинические исследования были включены пациенты с легким нарушением функции почек. Нет опыта приема офатумумаба пациентами с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Однако, поскольку офатумумаб не выводится с мочой, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Офатумумаб не изучали у пациентов с нарушением функции печени.

Поскольку печеночный метаболизм моноклональных антител, таких как офатумумаб, незначителен, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на его фармакокинетику. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований токсичности повторных доз, включая исследования фармакологической безопасности, не свидетельствуют о наличии специфической опасности для человека.

Исследования канцерогенности или мутагенности офатумумаба не проводились. Поскольку офатумумаб является антителом, прямого взаимодействия офатумумаба с ДНК не ожидается.

Исследования эмбриофетального развития (EFD) и расширенное исследование до и после родов (ePPND) на обезьянах показали, что воздействие офатумумаба, вводимого внутривенно в период беременности, не приводило к токсичности для матери, тератогенности и неблагоприятному воздействию на эмбриофетальное и пре- и постнатальное развитие.

В этих исследованиях офатумумаб был обнаружен в крови плодов и мелких животных, что подтвердило, что он проникает через плаценту и что влияние офатумумаба на плод сохраняется после рождения (длительный период полувыведения моноклональных антител). Влияние офатумумаба в период беременности приводило к ожидаемому истощению CD20+ B-клеток у самок животных, их плодов и молодых животных, а также к снижению массы селезенки (не связанному с гистологией) у плодов и снижению гуморального иммунного ответа на гемоцианин лимфы улитки у мелких животных после введения высоких доз. Все эти изменения могут быть обратимыми в течение шестимесячного послеродового периода. У мелких животных ранняя послеродовая летальность наблюдалась при дозах, превышающих терапевтические в 160 раз (на основе AUC), что, вероятно, было связано с возможной инфекцией, вызванной иммуномодуляцией. Уровень экспозиции, при котором не наблюдается никакого неблагоприятного эффекта в популяции (NOAEL), связанный с фармакологической активностью офатумумаба у мелких животных в исследовании ePPND, определил коэффициент безопасности на основе AUC, который был по меньшей мере в 22 раза выше, чем у матерей, воздействие на мать находится в пределах NOAEL, что сопоставимо с воздействием на человека в терапевтической дозе 20 мг в месяц.

В ходе специального исследования фертильности у обезьян не наблюдалось никакого влияния на конечные точки оценки фертильности у самцов и самок животных.

Препарат Бонспри показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РРС) с активным заболеванием, определяемым клиническими или визуальными характеристиками.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Пациенты с тяжелым иммунодефицитом (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая активная форма инфекции до ее исчезновения (см. раздел «Особенности применения»).

Известно активное злокачественное новообразование.

Исследования взаимодействия не проводились, поскольку не ожидается никаких взаимодействий с участием ферментов системы цитохрома P450, других метаболизирующих ферментов или переносчиков.

Иммунизация

Безопасность или способность вызывать первичный или анамнестический (вторичный) ответ на иммунизацию живыми, живыми ослабленными или инактивированными вакцинами во время лечения офатумумабом не изучались. Реакция на вакцины может быть нарушена, когда B-клетки истощены. Пациентам рекомендуется завершить иммунизацию перед началом лечения офатумумабом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие иммуносупрессивные или иммуномодулирующие терапии

Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов одновременно с офатумумабом.

Если терапию офатумумабом начать после другой иммуносупрессивной терапии с длительным воздействием на иммунную систему или начать другую иммуносупрессивную терапию с длительным воздействием на иммунную систему после приема офатумумаба, следует учитывать продолжительность и механизм действия этих лекарственных средств в связи с возможными аддитивными иммуносупрессивными эффектами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии примененного лекарственного средства необходимо четко записывать.

Реакции, связанные с инъекциями

Пациентов следует предупредить о возможном развитии реакций (системных), связанных с инъекциями, в целом в течение 24 часов и в основном после первой инъекции (см. раздел «Побочные реакции»). В исследованиях РРС наблюдалась лишь ограниченная польза от премедикации стероидами. В случае возникновения реакций, связанных с инъекциями, их можно контролировать с помощью симптоматического лечения. Поэтому премедикация не требуется.

Симптомы реакций (местных) в месте инъекции, которые наблюдались в клинических испытаниях, включали эритему, отек, зуд и боль (см. раздел «Побочные реакции»).

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением должным образом обученного медицинского работника (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Перед началом лечения рекомендуется оценить состояние иммунной системы пациентов.

Учитывая механизм действия и имеющийся клинический опыт, офатумумаб может повышать риск развития инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Прием офатумумаба следует отложить у пациентов с активной формой инфекции до ее полного исчезновения.

Офатумумаб не следует применять пациентам с тяжелым иммунодефицитом (например, значительной нейтропенией или лимфопенией).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Поскольку у пациентов, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, другими методами лечения РС и офатумумабом в значительно более высоких дозах для лечения рака, наблюдались случаи инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), что приводило к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), поэтому врачи должны внимательно следить за наличием в анамнезе ПМЛ и любых клинических симптомов или результатов МРТ, которые могут указывать на наличие ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение офатумумабом следует прекратить до полного исключения ПМЛ.

Реактивация гепатита B

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 моноклональными антителами, может наблюдаться реактивация вируса гепатита В, которая в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Пациентам с активным гепатитом В не следует принимать офатумумаб. Перед началом лечения всех пациентов следует обследовать на наличие гепатита B. Как минимум скрининг должен включать тестирование на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и антитела к ядерному антигену HBV (HBcAb). Эти тесты могут быть дополнены другими определенными маркерами в соответствии с местными рекомендациями. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В (HBsAg или HBcAb) должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить в соответствии с медицинскими стандартами, чтобы не допустить реактивации гепатита В.

Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом

Пациентам с тяжелым иммунодефицитом не следует принимать препарат до улучшения своего состояния (см. раздел «Противопоказания»).

Применение иммунодепрессантов одновременно с офатумумабом, кроме кортикостероидов, не рекомендуется для симптоматического лечения рецидивов.

Вакцинация

Все вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами следует проводить в соответствии с рекомендациями по вакцинации не менее чем за 4 недели до начала лечения офатумумабом и, если возможно, не менее чем за 2 недели до начала лечения офатумумабом в случае вакцинации инактивированными вакцинами.

Офатумумаб может влиять на эффективность инактивированных вакцин.

Безопасность вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами после приема офатумумаба не изучалась. Вакцинация живыми или живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется во время и после прекращения лечения, пока количество В-клеток не восстановится (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании результатов исследований фазы III, среднее время восстановления количества В-клеток до нижней границы нормы (НГН, определяемой как 40 клеток/мкл) или исходного уровня составляло 24,6 недели после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Вакцинация младенцев, рожденных от матерей, получавших офатумумаб в период беременности

Младенцам, рожденным от матерей, получавших офатумумаб в период беременности, не следует вводить живые или живые аттенуированные вакцины, пока не будет подтверждено восстановление B-клеток. Истощение B-клеток у этих младенцев может увеличить риск, связанный с использованием живых или живых аттенуированных вакцин.

Инактивированные вакцины можно вводить в соответствии с клиническими показаниями до восстановления истощенного количества B-клеток, однако следует рассмотреть возможность оценки иммунного ответа на вакцину, включая консультации с квалифицированным специалистом, чтобы определить, была ли достигнута защитная иммунная реакция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Содержание натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается «не содержащим натрия».

Дети

Безопасность и эффективность препарата Бонспри у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Бонспри не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию (методы, приводящие к менее 1% случаев беременности) во время лечения Бонспри и в течение 6 месяцев после приема последней дозы Бонспри.

Беременность

В настоящее время есть ограниченные данные о применении офатумумаба беременным женщинам. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что офатумумаб может проникать через плаценту и вызывать истощение В-клеток у плода на основе проведенных исследований на животных. Тератогенность не наблюдалась у беременных обезьян после введения офатумумаба во время органогенеза.

Сообщалось о транзиторном истощении периферических В-клеток и лимфоцитопении у младенцев, рожденных от матерей, получавших другие моноклональные анти-CD20 антитела в период беременности. Возможна продолжительность истощения В-клеток у младенцев, подвергшихся влиянию офатумумаба в утробе матери, и влияние истощения В-клеток на безопасность и эффективность вакцин неизвестны (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Офатумумаб можно назначать для лечения беременных только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Чтобы помочь определить эффекты офатумумаба у беременных женщин, медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых случаях беременности и осложнениях, возникающих во время лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы офатумумаба, местному представительству владельца регистрационного удостоверения, что обеспечит дальнейшее наблюдение за интенсивностью. Кроме того, обо всех побочных реакциях, возникших в период беременности, необходимо сообщать через национальную систему отчетности.

Кормление грудью

Применение офатумумаба женщинами в период кормления грудью не изучалось. Неизвестно, проникает ли офатумумаб в грудное молоко человека. У людей проникновение IgG антител в грудное молоко происходит в первые несколько дней после рождения и вскоре после этого снижается до низких уровней. Следовательно, нельзя исключать риск для младенца в течение этого короткого периода. Затем офатумумаб можно применять в течение периода кормления грудью в соответствии с клиническими показаниями. Однако если пациенты получали офатумумаб до последних нескольких месяцев беременности, кормление грудью можно начать сразу после рождения ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии офатумумаба на фертильность человека.

Доклинические данные не свидетельствуют о потенциальной опасности для человека в соответствии с изучавшими на обезьянах показателями мужской и женской фертильности.

Препарат Бонспри необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения неврологических заболеваний.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 20 мг офатумумаба, вводимого в виде подкожных инъекций следующим образом:

• сначала препарат вводить на 0-й, 1-й и 2-й неделе с последующим введением;
• один раз в месяц, начиная с 4-й недели.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, введение следует провести как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы. Следующие дозы следует вводить в соответствии с установленным режимом дозировки.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (от 55 лет)

Исследований у пациентов в возрасте от 55 лет с РС не проводилось. Учитывая существующие ограниченные данные, коррекция дозы препарата пациентам в возрасте от 55 лет не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Безопасность и эффективность Бонспри у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено для самостоятельного введения в виде подкожной инъекции.

Самыми распространенными местами подкожной инъекции живот, бедро и надплечье.

Первую инъекцию следует выполнять под контролем медицинского работника (см. раздел «Особенности применения»).

Более подробная информация о назначении препарата Бонспри содержится в инструкции для медицинского применения.

Дозы до 700 мг без дозоограничивающего проявления токсичности применяли в рамках клинических исследований пациентам с рассеянным склерозом. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Офатумумаб ранее применяли для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в дозировках до 2000 мг, которые следует вводить путем внутривенной инфузии. Введение офатумумаба в виде подкожной инъекции не изучалось и он не был одобрен для этих показаний. Офатумумаб не следует применять для лечения рака.

Резюме профиля безопасности

Важнейшие и наиболее распространенные побочные реакции включают инфекции верхних дыхательных путей (39,4%), системные реакции, связанные с инъекциями (20,6%), реакции в месте инъекции (10,9%) и инфекции мочевыводящих путей (11,9%) (дополнительную информацию). побочных реакций» ниже).

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, связанные с применением офатумумаба, о которых сообщали в основных клинических исследованиях РРС, указаны в таблице 3 в соответствии с терминологией MedDRA по классам систем органов. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее часто указываются первыми. В каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Кроме того, в зависимости от частоты возникновения побочные реакции были распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Таблица 3

3 года.

Хранить в холодильнике (2-8 ° С). Не замораживать.

При необходимости препарат Бонспри может храниться в холодильнике однократно в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 30 °C). Если препарат Бонспри не использовать в течение этого периода, его можно вернуть в холодильник максимум на 7 дней.

Хранить предварительно наполненный шприц в наружной упаковке для защиты от света.

По 0,4 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 предварительно наполненному шприцу в пластиковом лотке-блистере; по 1 лотку-блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

Novartis Pharma GmbH.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.