Бендамустин-Віста пор. д/інф. 2,5мг/мл фл. 25мг №1

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг бендамустина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421)

1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Бендамустина гидрохлорид - алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустина гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустина гидрохлорида доказана несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях раковых опухолей у животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).

Бендамустина гидрохлорид оказывает профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, который отличается от такового в других алкилирующих средств. Действующее вещество не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухоли с различными механизмами резистентности, по крайней мере частично из-за сравнительно персистентный взаимодействие с ДНК. Кроме того, бендамустин обнаруживает лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелика.

Распределение.

Период полувыведения в бета-фазе t1/2ß после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м2 составляет 28,2 минуты. После 30-минутной инфузии центральный объем распределения составляет 19,3 л. После болюсного введения в равновесном состоянии объем распределения составляет 15,8-20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).

Метаболизм.

Основным путем клиренса бендамустину является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и гамма-гидрокси-бендамустину в печени задействован изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустину является конъюгация с глутатионом.

Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибируется ферменты CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.

Вывод.

Средний общий клиренс после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг/м2 составляет 639,4 мл/мин. Примерно 20% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Экскретироваться с мочой в неизмененном бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Печеночная недостаточность

У пациентов с 30-70% опухолевым поражением печени и незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл) фармакокинетическая поведение лекарственного средства не меняется. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не было выявлено достоверных различий в показателях Cmax (максимальная концентрация в плазме крови), tmax (время достижения максимальной концентрации), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени), t1/2ß (период полувыведения в бета-фазе), объема распределения и клиренса. AUC и общий клиренс бендамустину обратно пропорциональны уровня билирубина в сыворотке крови.

Почечная недостаточность.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл/мин (в т. ч. у пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий в показателях Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, объема распределения и клиренса не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста.

В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Очевидно, возрастной фактор не влияет на фармакокинетику бендамустину.

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом, или терапии, которая включала ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток и в которых было обнаружено клиническую невропатии при диагностировании, что исключает возможность применением талидомида или бортезомиба.

• Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и/или маннитола;
• беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина> 3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до <3 х109/л и/или тромбоцитов <75 х109/л);
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• вакцинация против желтой лихорадки;
• детский возраст.

При применении комбинации бендамустина гидрохлорида с миелосупрессивными средствами действие бендамустина гидрохлорида и/или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустина гидрохлорида.

Комбинация бендамустина гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основное заболевание.

Метаболизм бендамустина связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Итак, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Миелосупрессия.

У пациентов, принимающих бендамустина гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов нужно контролировать не менее 1 раз в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендованы следующие показатели: количество лейкоцитов и/или тромбоцитов> 4000/мкл или ˃100000/мкл соответственно.

Инфекции.

Имеются сообщения о развитии инфекций с серьезным, в т. Ч. Летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис), инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы, и цитомегаловирусом. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и летальным исходом. После лечения бендамустина гидрохлорид больше подвержены инфекциям пациенты с нейтропенией и/или лимфопенией. Лечение бендамустина гидрохлорид может привести к длительной лимфоцитопении (<600/мкл) и снижение уровня CD4-положительных Т-клеток (Т-хелперов) (<200/мкл) в течение не менее 7-9 месяцев после завершения лечения. Лимфоцитопения и уменьшение количества CD4-положительных Т-клеток более выраженными, если бендамустин применять в комбинации с ритуксимабом. Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4-положительных Т-клеток, что было вызвано применением бендамустину, более чувствительны к развитию (оппортунистических) инфекций. Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлорид следует обратиться к врачу, если у них возникают признаки инфекции, в том числе лихорадка или респираторные симптомы.

Если есть признаки (оппортунистических) инфекций, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустина гидрохлорид.

Реактивация гепатита В.

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания, которая происходит после лечения бендамустина гидрохлорид. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.

Прежде чем начать лечение бендамустина гидрохлорид, пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, которые нуждаются в лечении бендамустина гидрохлорид, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Со стороны кожи.

Имеются сообщения о реакции со стороны кожи: сыпь, токсичные кожные реакции и буллезная сыпь. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустина гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. В связи с применением бендамустина гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и системными симптомов (DRESS синдром), иногда - с летальным исходом. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, применение лекарственного средства Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно, связанных с применением бендамустина гидрохлорида, лечение следует отменить.

Сердечные расстройства.

Во время лечения бендамустина гидрохлорид следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K + <3,5 мэкв/л, следует назначить дополнительный прием калия и сделать ЭКГ.

Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотное средства.

Синдром лизиса опухоли.

При проведении исследований сообщали о синдроме лизиса опухоли, связанный с лечением бендамустина гидрохлорид. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустина гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение гипоурикемических средств (аллопуринола и розбуриказы) в течение первых одного-двух недель лечения бендамустина гидрохлорид, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустина гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, включая миелодисплатичний синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Связь с бендамустином ни определялся.

Анафилаксия.

При проведении исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустина гидрохлорид. Обычно симптомы незначительные и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожными высыпаниями. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, указывающих на инфузионные реакции. Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер по предупреждению тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды.

Пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа III степени или тяжелее, лекарственное средство повторно назначать не рекомендуется.

Экстравазальная введения.

При случайном экстравазальная введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать лекарственное средство, попал в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не дает видимой пользы.

Бендамустина гидрохлорид оказывает значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами. Во время лечения бендамустина гидрохлорид сообщали о нарушениях координации движений, периферической нейропатии и сонливость (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать, что в случае возникновения указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например, управление автомобилем и работы с механизмами.

Беременность.

Данные о применении бендамустина гидрохлорида беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования показали, что бендамустина гидрохлорид демонстрирует эмбрио-/фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. В период беременности Бендамустин-Виста можно применять только по жизненным показаниям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустина гидрохлорид В период беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Контрацепция.

Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать зачатия ребенка во время терапии и в течение 6 месяцев после применения лекарственного средства. Из-за вероятности развития необратимой бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустина гидрохлорид.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает бендамустина гидрохлорид в грудное молоко. Бендамустин-Виста противопоказан в период кормления грудью. Кормление грудью на период лечения с применением Бендамустин-Виста необходимо прекратить.

Раствор вводить путем инфузии в течение 30-60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию следует проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичности, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов ˂ 3000/мкл или ˂75 000/мкл соответственно.

Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии.

100 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 4 недели.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающиеся лечению ритуксимабом.

120 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели.

Множественная миелома.

120-150 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела в или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.

Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов ˂3000/мкл или ˂75000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов в> 4000/мкл, а тромбоцитов - до> 100000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14-20 дней, восстановление происходит через 3-5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на тяжелом степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности III, рекомендуется 50% уменьшение дозы если степень токсичности ИV, рекомендуется прервать лечение.

Если пациент нуждается в корректировке дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30%.

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность.

Согласно данным фармакокинетики, нет нужды в корректировке дозы пациентам с клиренсом креатинина> 10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста.

Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

При приготовлении раствора, органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании лекарственного средства на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза - промыть физиологическим раствором. Если возможно, рекомендуется пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующим поверхностью. Беременным женщинам не следует разводить цитостатики.

Следует применять асептические методы работы.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворять в воде для инъекций, разводить раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществлять инфузию. После приготовления лекарственное средство применять сразу.

Восстановления.

Во флакон с лекарственным средством Бендамустин-Виста, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивать.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведения.

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустин-Виста развести 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин-Виста растворять только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекты флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать, только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованный препарат или отходы/остатки материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Бендамустин-Виста не применять детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения.

Симптомы. Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустина гидрохлорида обычно миелосупрессия, после передозировки лекарственным средством предпочтительными явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые наблюдались после болюсного введения средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

После применения 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида 1 раз в 3 недели очень переносимая доза (МПД) составила 280 мг/м. Отмечались дозолимитирующим сердечно-сосудистые события II степени согласно общим критериям терминологии по нежелательных явлений, которые сопровождались ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг/м2. Дозолимитирующим токсичность проявлялась тромбоцитопенией IV степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность ни была дозолимитирующим.

Лечение. Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга, трансфузионной терапии (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты слабо диализуються.

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустину гидрохлорид является гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Описание отдельных побочных реакций.

Имеются сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у пациентов, принимавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения о крапивницу; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного экстравазации введение лекарственного средства панцитопению; реактивации вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксии.

Может отмечаться снижение соотношения CD4/CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например опоясывающего лишая).

Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярные ввода, а также возникновения токсический эпидермальный некролиз, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск МДС и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапию было прекращено.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синдан Фарма С.Р.Л.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.