Авастин концентрат для инфузий по 400 мг/16 мл во флаконе, 1 шт.

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

другие составляющие: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневая.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код ATX L01F G01.

Механизм действия

Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, подавляя таким образом связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток . Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у бестимусных мышей оказывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предмышек. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

*Первоначальная конечная точка — общая выживаемость.

**Первоначальная конечная точка — выживаемость без прогрессирования.

***Первоначальные конечные точки — 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЛОД) по результатам независимой оценки.

1Верхняя доверительная граница не может быть установлена.

Всего было рандомизировано 154 пациента (общий статус ECOG 0 или 1).

ВР – относительный риск.

IFL – иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ – химиотерапия.

мКРР – метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях назначался бевацизумаб в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба кролям его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем почек и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба приблизительно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью.Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью.Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети.Фармакокинетика бевацизумаба оценена у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сравнимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью фармакокинетической модели педиатрической популяции у 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании. лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к понижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Лечение метастатического колоректального рака:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы:

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака у взрослых пациентов:

• первая линия терапии в сочетании с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ІІІ В, ІІІ С и ІV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• первая линия терапии в сочетании с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предварительную терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предварительной терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

• как монотерапия после предварительной терапии темозоломидом.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту лекарственного средства, препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Воздействие антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших лекарственное средство Авастин® как монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами. , лейковорин;

Воздействие бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксали. и цисплатин. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и суннитин малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы сообщалось о микроангиопатической гемолитической анемии у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с суннитиба малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия – гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и суннитиба малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой или без нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и лекарственного средства Авастин не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб.

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в сочетании с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ІІІ фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/ увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба с химиотерапией в отдельности.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свища (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предыдущее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта облучались в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинально-влагалищные свищи). Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин, повышен риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищем или свищем любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения лекарственного средства Авастин® пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Авастин®.

Усложнение процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Авастин может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Это состояние обычно вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Авастин следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии лекарственного средства Авастин у пациентов с неконтролируемой гипертензией во время начала лечения. Во время терапии лекарственным средством Авастин рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с гипертензией или без. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратимой задней энцефалоп следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию лекарственным средством Авастин®. Безопасность повторного курса терапии лекарственным средством Авастин для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии лекарственным средством Авастин рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали у почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. При развитии нефротического синдрома Авастин необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или старше 65 лет ассоциируется с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Авастин наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3).

Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин следует отменить.

Пациенты с признаками и симптомами нелеченных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования лекарственного средства Авастин на основе результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов по поводу возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения лекарственного средства Авастин® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин®, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Авастин® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин.

Расслоение артерий и аневризмы

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов пациентам с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Авастин этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону. грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении лекарственного средства Авастин в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастазирующего.

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии лекарственным средством Авастин наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности (в том числе анафилактического шока). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Авастин рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюстных костей (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин. Большинство случаев возникали у пациентов, которые предварительно или одновременно с лекарственным средством Авастин получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении лекарственного средства Авастин и бисфосфонатов.

Инвазивное стоматологическое вмешательство является известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если пациент раньше получал или получает бисфосфонаты внутривенно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Авастин® не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении лекарственного средства Авастин для внутривенного применения в стеклянное тело при незарегистрированном показании для применения у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловатое тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения являлись серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения лекарственного средства Авастин® в стеклянное тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стеклянное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Угасание функции яичников/фертильность

Авастин может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически свободно от натрия.

Иммуногенность

Пациенты в двух исследованиях III фазы изучения адъювантного лечения рака ободочной кишки обследовались методом иммунологического анализа на предмет антител к лекарственному средству Авастин®. Из этих 2233 пациентов положительный результат был выявлен у 14 пациентов (0,6%), у трех из них их были обнаружены нейтрализующие антитела.

Клиническое значение такой иммунной реакции на Авастин® неизвестно. Однако никакое нежелательное явление у любого пациента, у которого развились антитела к лекарственному средству Авастин, не было связано с реакцией гиперчувствительности I типа или иммунокомплексной реакцией III типа.

Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемого анализа и могут зависеть от таких факторов, как обработка образцов, время отбора образцов, взаимодействие с другими лекарственными средствами, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты возникновения антител к лекарственному средству Авастин при различных показаниях или с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может привести к ложным выводам.

Авастин® не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении лекарственного средства Авастин (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований применения лекарственного средства Авастин® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В этой связи есть подозрения, что Авастин ® вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Авастин противопоказан при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (экскретируется) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии лекарственным средством Авастин и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства Авастин.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ІІІ фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости лечения препаратом Авастин необходимо полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозировки

Метастатический колоректальный рак

5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин как монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Исследование мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Авастин и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложных результатов.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обратитесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак

10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин как монотерапии к прогрессированию основного заболевания либо в течение максимально 15 месяцев, либо к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит ранее.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин долговременно как монотерап. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин применяют в сочетании с одним из таких препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин применяют в комбинации с одним из таких режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом.

том Авастин® до прогрессирования заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумаба с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают никаких рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек отсутствуют.

Способ ввода

Начальную дозу вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить лекарственное средство Авастин® внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения по применению и введению лекарственного средства Авастин®

Авастин® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления лекарственного средства Авастин до введения применяют стерильные иглу и шприц.

Авастин в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна составлять от 1,4 до 16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество лекарственного средства Авастин можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин® предназначен только для одноразового применения, поскольку лекарственное средство не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инф зии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 С в 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Безопасность применения лекарственного средства Авастин детям и подросткам не установлена.

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Авастин® базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно лекарственным средством Авастин® в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии лекарственным средством Авастин®, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень распространенные (≥1/10); распространены (от ≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдающимися в связи с химиотерапией; однако Авастин может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или пароклиток с алопецией.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением лекарственного средства Авастин в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением лекарственного средства Авастин®, установленного:

при сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 при NCI-CTCAE;
в послерегистрационных исследованиях безопасности;
из спонтанных сообщений;
в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
из-за оценки отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, флегмона, абсцесс, d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространены: гиперчувствительность, инфузионные реакции a, b, d; редко: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень распространены: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатия b, дизартрия, головная боль, дисгевзия; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко: синдром обратимой задней энцефалопатии a, b, d; очень редко: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны органов зрения: очень распространены: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточность b, d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: артериальная гипертензия b, d, тромбоэмболия (венозная) b, d; распространены: тромбоэмболия (артериальная) b, d, кровотечение b, d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия, b, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Очень распространены: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение/кровохарканьеb,d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияa; частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация желудочно-кишечного тракта b, d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ d, e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы a.
 
Со стороны печени и желчевыводящих х путей: Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены: осложнение заживления раны b, d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: очень распространены: артралгия, миалгия; распространены: свищ b, d, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюсти a, b, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти a, f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень распространены: протеинурия b,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень распространены: недостаточность яичников b, c, d; распространены: боли в области таза.

Врожденные, семейные и генетические нарушения: частота неизвестна: аномалии плода a, b.

Обследование: очень распространены: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.

aСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

b Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например, артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

cНа основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

dСм. также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».

eРектовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

fНаблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигала разности 2% по сравнению с контрольной группой. Нижеследующие данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестная».

Инфекции и инвазии: распространенные: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесса, b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитc.

Со стороны крови и лимфатической системы очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, c; редко: анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: распространенные: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатия a; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатииa,b,c, гипертензивная энцефалопатияc.

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточность a, b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: гипертензия a, b; распространены: тромбоэмболия (артериальная)a,b, кровотечениеa,b, тромбоэмболия (венозная)a,b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b, c, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные: легочное кровотечение/кровохарканье a, b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ c, d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта, b, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря, c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространены: осложнение заживления раны, b, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: распространены: свищ a, b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюсти b, c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: распространены: протеинурия, b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространены: боли в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичников a, b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плода, с.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень распространены: астения, слабость; распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой.

aСроки отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

bСм. также подразделение «Отдельные серьезные побочные реакции».

cСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

d¦Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечноклеточным раком или пациентов с раком. , получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, т.е.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин.

В клинических исследованиях применение лекарственного средства Авастин® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей Авастин®+ химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предыдущего облучения (3,6%). ). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаются в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки у 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, и у 1,4% пациентов контрольной группы наблюдались свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связаны с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до < 1%) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищах сообщалось в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличение риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные исходы.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим Авастин®, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) у пациентов, получавших Авастин, варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась у почти 1% пациентов, получавших Авастин® и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с пациентами. . Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением лекарственного средства Авастин, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто неспецифичны, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии) и прекращение терапии лекарственным средством Авастин. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в ближайшие дни после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения лекарственного средства Авастин® пациентам с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у 0,7–54,7% пациентов, получавших Авастин.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного. транзиторного обнаружения следов белка в моче к нефротическому синдрому, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии лекарственным средством Авастин рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа требовал отмены терапии лекарственным средством Авастин до снижения белка в моче до уровня <2 г/24 часа.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTC) при приеме лекарственного средства Авастин® по всем показаниям составила 0,4–6,9 % по сравнению с 4,5 % пациентов в контрольной группе получения химиотерапии

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3–5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия лекарственным средством Авастин®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухолей, лечение или подкаверы. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении лекарственного средства Авастин доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших лекарственное средство Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 выпадом. степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) был один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях лекарственного средства Авастин® кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших Авастин®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Авастин. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

артериальная тромбоэмболия.Увеличение частоты возникновения артерии альной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т.п., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших Авастин®, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, инфаркт миокарда наблюдался у 1,4% пациентов, получавших Авастин® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки лекарственного средства Авастин в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия.Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сравнима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, которые получали только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей Авастин, по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и ци ,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, существует повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении лекарственного средства Авастин по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ІІІ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин у комбинации с химиотерапией. 9% в контрольных группах. У пациентов — участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований лекарственного средства Авастин® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью ІІ–ІV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки является фактором риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-клеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /

винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности у обоих группах была выше, чем ранее наблюдавшаяся при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP+бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях возникновение анафилактических реакций и реакций анафилактического типа наблюдалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. По частоте возникновения эти реакции распространены (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 1 получали лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применение лекарственного средства Авастин в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучавшегося у 295 женщин в пременопаузе. Новые случаи угасания функции яичников зафиксированы у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин.

В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин®, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипо , снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС)

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением лекарственного средства Авастин ® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с протеинурией, так и без. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение Авастином.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами старше 65 лет, получавших лечение препаратом ® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов старше 65 лет. В исследовании при участии пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой 5%. химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших Авастин®, была сравнима с таковой у пациентов ≤ 65 лет.

Дети

Безопасность применения лекарственного средства Авастин® детям и подросткам не установлена. Авастин не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией. ю вне нижней челюсти.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии: редко — некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: распространены: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в груди/ рвота (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: анафилактический шок (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства: очень редко — гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко — синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна), при сопутствующем применении суннитиба или без такового (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространены дисфония; частота неизвестна – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: случаи остеонекроза челюстных костей наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Большинство таких случаев зарегистрировано у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин.

2 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 400 мг/16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.