Атенатив порошок для раствора для инфузий по 500 МЕ с растворителем, 1 шт.

действующее вещество: антитромбин III;

1 мл содержит 50 МЕ антитромбина III;

1 флакон содержит 500 МЕ (70 – 100) мг или 1000 МЕ (140 – 200) мг антитромбина ІІІ;

другие составляющие: натрия хлорид, альбумин стабилизированный (100 мг (500 МЕ) или 200 мг (1000 МЕ), содержащий ацетилтриптофан, кислоту каприловую.

Порошок и растворитель для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок: белая или почти белая, хрупкая гигроскопическая масса или порошок; растворитель (вода для инъекций): прозрачная, бесцветная жидкость, без частиц.

Антитромботические средства, гепариновая группа. Антитромбин ІІІ. Код АТХ В01А В02.

Антитромбин, молекулярная масса 58 кДа, состоящая из 432 аминокислот, относится к подсемейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он является одним из важнейших природных ингибиторов свертывания крови. Наиболее ингибируемые факторы – это тромбин и кофактор Ха, а также факторы контактной активации, внутренней системы и комплекс фактора VIIa/тканевого фактора. Активность антитромбина значительно усиливается гепарином, а антикоагулянтное влияние гепарина зависит от присутствия антитромбина. Антитромбин содержит два функционально важных домена. Первый содержит реактивный центр и обеспечивает расщепление таких протеиназ как тромбин и способствует формированию стабильного комплекса протеиназа-ингибитор. Второй является доменом, связывающим гликозаминогликан, ответственным за взаимодействие с гепарином и соответствующими веществами, имеющими отношение к ускорению ингибирования тромбина. Комплексы ингибитор-фермент коагуляции удаляются ретикулоэндотелиальной системой. Активность антитромбина у взрослых составляет 80–120%, а у новорожденных – около 40–60%.

При врожденном дефиците антитромбина она составляет около 50%. Уровень, при котором приобретенный дефицит антитромбина становится клинически важным, может варьировать в зависимости от этиологии. При сепсисе уровни ˂ 50–60 % связаны с неблагоприятным исходом.

Существуют некоторые исследования диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), сепсиса, преэклампсии, лечения L-аспарагиназой острого лимфобластного лейкоза, веноокклюзионной болезни и хирургии сердечно-легочного аппарата, где применение антитромбина положительно влияет.

Убедительное влияние на заболеваемость и смертность не было документально подтверждено в этих случаях.

В KyberSept, рандомизированном, плацебоконтролируемом, двойном слепом, проспективном исследовании III фазы, были определены группы пациентов с сепсисом, которые от лечения концентратом антитромбина в высокой дозе получали преимущество выживаемости. В такие группы входили пациенты с сепсисом, которые имели высокий риск смерти, и пациенты, не получавшие сопутствующий гепарин. Пациенты, имеющие диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови (DIC) или высокий риск смерти и не получавшие сопутствующий гепарин, имели даже большее преимущество.

В исследовании KyberSept было рандомизировано 2314 пациентов с сепсисом, получавших 30 000 МЕ антитромбина в течение 4 дней (n=1157) или плацебо (n=1157). В анализе подгруппы 698 (698/2314) пациентов (346 человек из группы плацебо; 352 человека из группы антитромбина), которые не получали сопутствующий гепарин на этапе лечения (день 1–4), было выявлено, что 28-дневная смертность была ниже при применении антитробин. абсолютное снижение: 5,8%; относительный риск: 0,860 [95% ДИ (доверительный интервал) 0,725–1,019]), которая увеличивалась до дня 90 (44,9% по сравнению с 52,5%; абсолютное снижение: 7,6%; В рамках этой подгруппы было идентифицировано 563 пациента (277 человек из группы плацебо; 286 человек из группы антитромбина), которые имели достаточно данных для определения DIC. В исходных условиях 40,7% пациентов (229/563) имели DIC. По сравнению с плацебо, леченные антитромбином пациенты с DIC имели существенное абсолютное снижение смертности 14,6% (р=0,024) и 16,2% (р=0,015) в дни 28 и 90 соответственно. В другом анализе подгруппы пациентов с высоким риском смерти (предсказуемая смертность 30–60 %) при включении в исследование (1008/2314; 490 человек из группы антитромбина; 518 человек из группы плацебо) частота смертности в дни 2 ила 36,9% по сравнению с 40,7% (относительный риск [95% ДИ], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0% по сравнению с 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) и 45,5% по сравнению с 0,70 У пациентов, не получавших сопутствующий гепарин (140 человек из группы антитромбина; 162 человека из группы плацебо), эффект лечения в пользу антитромбина был более выраженным, чем у пациентов, получавших сопутствующий гепарин. Без сопутствующего гепарина абсолютное снижение смертности в группе, получавшей антитромбин, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составляло 8,7% в день 28 [35,7% по сравнению с 44,4% (относительный риск 0,804; 95% ДИ 0,607–1,0 55,1% (относительный риск 0,776; 95% ДИ 0,614–0,986)].

В исследовании KyberSept случаи обширного кровотечения наблюдались у 5,7% пациентов группы применения плацебо (общая n = 1155) по сравнению с 10,0% пациентов, получавших лечение антитромбином (общая n = 1161), относительный риск (95% ДИ), 3,7, 3,7. В подгруппе без сопутствующего гепарина разница не достигала статистической значимости (4,6 % в группе, получавшей плацебо (общая n = 345) по сравнению с 7,9 % в группе, получавшей антитромбин (общая n = 354), относительный риск составлял 1,73 (х,0,73) не было связано с увеличенным риском кровотечения.

Фармакокинетические исследования препарата Атенатив показали среднее биологическое время полувыведения около 3 дней. Время полувыведения может сократиться до примерно 1,5 дня при одновременном лечении гепарином.

Период полувыведения антитромбина из плазмы крови может сократиться до нескольких часов в определенных клинических условиях значительного потребления при приобретенном дефиците антитромбина, например при тяжелом сепсисе и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.

Доклинические данные по безопасности

Атенатив содержит очень малое количество (следы) таких химических веществ, как трибутилфосфат и октоксинол, которые используются при производстве для инактивации вирусов. В доклинических исследованиях влияние этих примесей наблюдалось только при концентрациях, достаточно превышающих максимальную возможную для человека дозу, что указывает на их незначительную клиническую значимость.

Пациентам с врожденным дефицитом антитромбина III для:

• профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в ситуациях клинического риска (особенно при хирургических вмешательствах или в перинатальный период), в сочетании с гепарином, если он назначается;
• предупреждение прогрессирования тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии вместе с гепарином по показанию.

Пациентам с приобретенным дефицитом антитромбина.

Атенатив показан для применения взрослым.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, или к остаткам веществ, применявшихся в производственном процессе.

Заместительная терапия антитромбином при введении гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения. Гепарин значительно усиливает эффект антитромбина. Период полувыведения антитромбина может значительно уменьшаться при одновременном лечении гепарином из-за ускоренного обновления антитромбина. Поэтому при одновременном применении гепарина и антитромбина у пациента с повышенным риском кровотечения необходимо контролировать клиническое и биологическое состояние.

Обычно в случае приобретенного дефицита антитромбина только сниженный уровень антитромбина, например из-за нарушенного синтеза, не должен быть причиной для замещения, когда пациент находится в стабильном клиническом состоянии.

Готовый раствор лекарственного средства Атенатив содержит 500 МЕ или 1000 МЕ антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, в 1 флаконе.

Препарат содержит 50 МЕ/мл антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, после разбавления с помощью добавляемого растворителя (вода для инъекций), то есть 10 мл (500 МЕ), 20 мл (1000 МЕ).

Активность (МЕ) определяется путём использования хромогенного анализа Европейской фармакопеи. Специфическая активность препарата Атенатив составляет примерно 2,8 МЕ/мг белка.

Как и при использовании любого белкового препарата для введения, возможно возникновение реакций гиперчувствительности аллергического типа. В течение всего периода внутривенной инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациентов и внимательно наблюдать любые симптомы.

Пациентов следует информировать о проявлениях ранних признаков реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, сжатие в груди, дыхание со свистом, гипотензию и анафилаксию.

При возникновении таких симптомов после введения препарата пациентам следует обратиться к врачу.

При возникновении шока следует провести стандартное лечение.

Стандартные меры по предупреждению инфицирования в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают в себя отбор доноров, скрининг отдельных донаций крови и пулов плазмы крови на специфические маркеры инфекций и включение в производственный процесс эффективных этапов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, невозможно полностью исключить возможность передачи инфекций. Это касается также неизвестных или новых вирусов, а также других патогенных микроорганизмов.

Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов в оболочке, таких как вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV), и вируса без оболочки – вирус гепатита А (HAV). Принятые меры могут иметь ограничения против вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19. Инфицирование парвовирусом В19 может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, с гемолитической анемией).

Следует рассмотреть проведение соответствующей вакцинации (гепатиты А и В) для пациентов, постоянно/повторно получающих препараты антитромбина, изготовленные из плазмы крови человека.

Настоятельно рекомендуется при каждом введении Атенатива записывать название и номер партии препарата, чтобы исследовать связь между состоянием пациента и партией препарата.

Клиническое и биологическое наблюдение в случае, когда антитромбин применяют вместе с гепарином:

• для корректировки дозы гепарина и избегания чрезмерного снижения свертывания крови следует регулярно, через короткие интервалы времени контролировать степень антикоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) и при необходимости активность антифактора Ха), в частности в первые минуты/часы после начала применения антитромбина;
• ежедневно измерять уровни антитромбина для корректировки индивидуальной дозы из-за риска снижения уровней антитромбина при длительном лечении нефракционированным гепарином.

Это лекарственное средство содержит 36 мг (Атенатив 500 МЕ) или 72 мг (Атенатив 1000 МЕ) натрия на флакон, что эквивалентно 1,8 или 3,6% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого.

Данные, полученные в результате клинических исследований и систематических осмотров относительно применения антитромбина III для лечения недоношенных новорожденных по непринятом показанию респираторного дистресс-синдрома новорожденных (IRDS) дают основание для предположения повышенного риска внутричерепного кровотечения и смертности при отсутствии продемонстрированного благоприятного эффекта (влияние.

Атенатив не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать другие механизмы.

Опыт безопасного применения препаратов человеческого антитромбина беременными женщинами ограничен. Атенатив следует назначать беременным и кормящим грудью, с дефицитом антитромбина только при наличии четких показаний, учитывая, что беременность создает повышенный риск тромбоэмболических осложнений у таких пациентов.

Беременность

Существуют ограниченные клинические данные по применению антитромбина беременным женщинам. Имеющиеся данные не указывают на вредное воздействие матери или ребенка. Исследования на животных, проводившихся на крысах, не свидетельствуют о вредном влиянии на роды, эмбриональное/внутриутробное и постнатальное развитие.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли антитромбин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Нельзя исключать риск для грудного вскармливания младенца. Необходимо принимать решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения препаратом Атенатив, учитывая пользу кормления грудью для ребенка и пользу лечения для женщины.

Способность к оплодотворению

Информация о возможном влиянии антитромбина на оплодотворяющую способность у мужчин и женщин отсутствует.

Антитромбин следует применять только после консультации со специалистом по свертыванию крови.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с дефицитом антитромбина.

При врожденном дефиците дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом семейного анамнеза тромбоэмболических осложнений, существующих факторов клинического риска, а также показателей лабораторных исследований.

Дозировка и длительность заместительной терапии при приобретенном дефиците зависят от уровня антитромбина в плазме крови, наличия признаков повышенного потребления, основного заболевания и тяжести клинических симптомов. Количество растворенного вводимого лекарственного средства и частота введения должны всегда определяться в соответствии с клинической эффективностью и оценкой показателей лабораторных исследований в каждом отдельном случае.

Количество назначаемых единиц антитромбина выражается в международных единицах (МО), соответствующих действующему стандарту ВОЗ для антитромбина. Активность антитромбина в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальной плазмы крови человека) или в международных единицах (МЕ) (согласно международному стандарту антитромбина в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности антитромбина соответствует количеству антитромбина в 1 мл нормальной плазмы крови человека. Расчет необходимой дозы антитромбина основан на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (МЕ) антитромбина на 1 кг массы тела увеличивает активность антитромбина в плазме крови примерно на 1% (поправочный коэффициент).

Начальная доза определяется по формуле:

Количество единиц = масса тела [кг] × (целевой уровень – имеющаяся активность антитромбина) %

Начальная целевая активность антитромбина зависит от клинической ситуации. Если показание к замещению антитромбина четко установлено, доза должна быть достаточной для достижения желаемой активности антитромбина и поддержания эффективного уровня. Дозу следует определять и контролировать по показателям лабораторных измерений активности антитромбина, которые следует проводить по крайней мере дважды в сутки до достижения стабильной концентрации у пациента, затем один раз в сутки, преимущественно непосредственно перед последующим введением препарата. При коррекции дозы следует учитывать как признаки повышенного обмена антитромбина по данным лабораторных исследований, так и клиническое течение болезни. Следует поддерживать в течение всего периода лечения антитромбиновую активность на уровне выше 80%, если клинические признаки не требуют другого эффективного уровня.

Обычно начальная доза при врожденном дефиците антитромбина III составляет 30–50 МЕ/кг.

Далее дозу и частоту, а также длительность лечения подбирают в соответствии с биологическими данными и клинической ситуацией.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность применения Атенатив пациентам с почечной недостаточностью или нарушением функции печени не установлены.

Данные отсутствуют.

Способ применения

Порошок разводят в стерильной воде для инъекций.

После разбавления Атенатив можно смешивать с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) и/или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в инфузионных стеклянных флаконах, а также пластиковых контейнерах.

Атенатив нельзя использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать растворы при наличии помутнения или содержащие осадок.

Препарат растворяется в течение менее 5 минут. После растворения препарат следует использовать как можно скорее и в течение 12 ч, если он сохранялся при температуре от 15 до 25 ºС.

Любой неиспользованный раствор следует утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат следует применять внутривенно.

Скорость инфузии для взрослых не должна превышать 300 МЕ/мин.

Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения Атенатива детям не установлены.

О симптомах передозировки антитромбина не сообщалось.

Редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы/гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость, тошноту, дип рвота, дыхание со свистом), которые иногда могут перейти в тяжелую анафилаксию (включая шок). Редко наблюдалась лихорадка.

Информацию о вирусной безопасности см. в разделе в разделе «Особенности применения».

Нежелательные реакции, обнаруженные при применении препарата Атенатив, представлены в таблице ниже. Поскольку сообщения о нежелательных реакциях в послерегистрационный период добровольны, а информация о них поступает от популяции неопределенной численности, частота таких нежелательных реакций оценивалась как неизвестная (нельзя оценить учитывая существующие данные).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Порошок 3 года.

Растворитель: 5 лет.

Разбавленный раствор можно хранить в течение около 12 ч при комнатной температуре (от 15 до 25 ºС).

Для разбавленного раствора было показано, что он сохраняет свою химическую и физическую стабильность при использовании в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 °C.

С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован сразу же, за время и условия хранения при использовании до начала применения отвечает потребитель. В норме время хранения не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение не происходило в месте с контролируемыми и подтвержденными асептическими условиями.

Хранить при температуре от 2 до 8°С.

Хранить в картонной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

В течение срока годности препарат может сохраняться при температуре 25 °С до одного месяца без повторного охлаждения в течение этого периода, после чего неиспользованный препарат должен быть удален.

Растворитель хранить при температуре от 2 до 25 ºС.

Несовместимость

Этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Картонная коробка содержит 1 флакон с порошком, 1 флакон с растворителем (10 мл) и инструкцию по применению.

По рецепту.

Октафарма АБ.

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.