Амарил М таблетки по 2 мг/500 мг, 30 шт.

действующие вещества: глимепирид и метформин;

1 таблетка содержит глимепирида микронизированного 2,0 мг и гидрохлорида метформина 500,0 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат; натрия амилопектина гликолят; повидон К-30; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат;

оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е 171); воск карнаубский.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «HD25» с одной стороны и насечкой с другой стороны.

Глимепирид – это вещество, имеющее гипогликемическую активность при пероральном применении и относящееся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Воздействие глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на β-клеточной мембране. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетку входит большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путём экзоцитоза.

Глимепирид с высоким сродством присоединяется на мембране β-клеток к белку, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность.

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечные и жировые ткани происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы в эти ткани является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме, так и ее уровня в плазме после еды. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается в:

• уменьшении выработки глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышцах – увеличении чувствительности к инсулину, улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• задержке абсорбции глюкозы в кишечном тракте.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную способность специфичных мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.

Глимепирид.

Абсорбция.

Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Употребление пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижается ее скорость. Cmax достигается через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой Cmax и AUC существует линейная зависимость.

Деление.

Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую связывание с белками крови (>99%) и низкий клиренс (приблизительно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Биотрансформация и элиминация.

Среднее время полувыведения, которое зависит от концентрации в сыворотке крови при многократном приеме препарата, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения.

После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% оказывалось в моче, а 35% - в кале. В неизменном состоянии вещество в мочу не попадает. С мочой и фекалиями выводятся два метаболита, вероятнее всего – продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию – цитохром P2C9): гидроксипроизводная и карбоксипроизводная. После перорального приема глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 часов и 5-6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после применения однократной и многократной дозы, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожа у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (более 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего, скорее всего, является более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции у таких пациентов вообще не было.

У пяти пациентов, не имевших диабета, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была похожа на такую у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция.

После приема перорального метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выявляемая в фекалиях, составляла 20-30%.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщенной и неполной. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина носит линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении высоких доз.

Употребление пищи уменьшает степень и удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Деление.

Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме крови, и достигается примерно за такое же время. Эритроциты являются, вероятно, вторичным депо деления. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.

Биотрансформация и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.

Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа):

• если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает должного уровня гликемического контроля;
• при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

• Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
• Гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или сульфонилмочевины, сульфаниламидов или бигуанидов.
• Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, пребывание на гемодиализе (пока нет опыта применения препарата в таких случаях). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
• Беременность; вероятная беременность; период кормления грудью.
• Cклонность к развитию лактоацидоза, случаи лактоацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение почечной функции (о чем свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл у мужчин и 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса). , что также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
• Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (такие как внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ)): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для внутривенного введения во время проведения обследований, могут и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих Амарил М 2 мг/500 мг. Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата Амарил М 2 мг/500 мг за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует восстанавливать до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек и не установлено, что она является нормальной. Кроме того, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут обусловливать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).
• Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении какого-либо хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели почечной функции не будут в пределах нормы.
• Недоедание, голодание или истощение пациента.
• Гипофункция гипофиза или надпочечников.
• Нарушение функции печени (так как наблюдались случаи возникновения лактоацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердце или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное злоупотребление алкоголем, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
• Тяжелая недостаточность почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 мл/мин).
• Тяжелые инфекции.
• Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Поскольку препарат Амарил М 2 мг/500 мг содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с такими генетическими заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазодефицит Лапа или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Если пациент, принимающий Амарил М 2 мг/500 мг, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Учитывая опыт применения препарата Амарил М 2 мг/500 мг и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеперечисленных взаимодействий препарата Амарил М 2 мг/500 мг с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9), который необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов (например, флуконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект: инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, дикооф, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты , флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалины, трофосфамид, симпатолитики.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект: ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства способны как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект: антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.

Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных сахарным диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усугублять риск возникновения гипогликемии (в результате нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитические средства (например, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин, резерпин).

Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Амарил® М 2 мг/500 мг.

Амарил М 2 мг/500 мг может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, производных кумарина.

Секвестранты желчных кислот. Колесевела связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся по крайней мере за 4 часа до колесевела. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевела.

При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактоацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать при одновременном применении с такими препаратами: водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за состоянием пациента и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с:

• препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид и др.), ингибиторы α-гликозидазы (акарбоза и др.), анаболические стероиды, гуанетидин, сали. адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ;
• препаратами, уменьшающими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметические средства, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота. , β-2- агонисты (сальбутамол, формотерол и др.).

Глибурид. При исследовании взаимодействий с однократным введением дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» (АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) глибурида, которое было достаточно вариабельным. В связи с тем, что при исследовании препарат вводился однократно, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид. При исследовании взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы препарата здоровым сут. ровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Смах метформина в плазме крови на 22%, а АUС крови – на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Сmах и АUС фуросемида снизились на 31% и 12% по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин. В ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Сmах и АUС метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Нет влияния на время до достижения максимальной концентрации (Тmax) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усугублял абсорбцию метформина, а метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводимые почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином в результате конкурирования. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось при исследованиях взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% Сmах метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40% АUС метформина в плазме и крови. Во время исследования с однократным введением препарата не было обнаружено изменений в период полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и корректировать дозы метформина и/или взаимодействующего лекарственного средства в случае приема катионных препаратов, выводимых из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

Другие. При исследовании взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна, следовательно, его взаимодействие с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятны по сравнению с производными. высокая степень связывания с белками плазмы крови.

Метформин может снижать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. Учитывая это, рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Левотироксин может снижать сахароснижающий эффект метформина. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале или при прекращении лечения гормонами щитовидной железы, и при необходимости следует корректировать дозу метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT).

Метформин является субстратом для транспортеров OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с

• Ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снижать эффективность метформина.
• Индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут усиливать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и увеличивать его эффективность.
• Ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может уменьшать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
• Ингибиторы как OCT1, так и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут изменять эффективность метформина и его выведение почками.

В этой связи рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку это может увеличивать концентрацию метформина в плазме крови. При необходимости можно рассмотреть целесообразность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

• нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще пациенты пожилого возраста);
• недоедание, нерегулярное питание, пропуск приёмов пищи;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжелый миокинез;
• употребление алкоголя;
• нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Амарил М 2 мг/500 мг или всю схему лечения. Это необходимо сделать также при любом заболевании или изменении образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванные адренергической контррегуляцией (см. раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или совсем отсутствуют тогда, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых пациентов, у больных вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В этой связи пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и быстрота реакции, депрессия спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, усиленное сердцебиение, приступ стенокардии и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах – и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об опасности, симптомах, способах лечения и факторах риска развития гипогликемии. Во избежание осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев оно заканчивается летально. Лактоацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии.

Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. Если лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших гидрохлорид метформина, очень низкая (приблизительно 0,03 случаев/1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных исходов 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто – при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту пациента. Однако риск возникновения лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин, может значительно снизиться путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией, дегидратацией или септицемией, прием препарата следует немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) при лечении этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также прием препарата следует прекратить перед проведением каких-либо исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженном ацидозе может наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важны могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно уведомлял врача о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактоацидоза может быть полезным исследование таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вероятнее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление лактоацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирения, интенсивная физическая нагрузка, или проблемами технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение лактоацидоза следует подозревать у любого больного сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактоацидозом, получающим этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что гидрохлорид метформина выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза.

Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать путем одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, если необходимо, снижения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил М 2 мг/500 мг. Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия, сухость кожи.

В начале лечения пациентов следует проинформировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением препарата Амарил М 2 мг/500 мг, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Следует подчеркнуть важность положительного сотрудничества пациента.

Необходимо следить за реакцией пациента на все методы лечения сахарного диабета путем периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликозилированного гемоглобина для достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезен при оценке длительного контроля гликемии.

Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, при необходимости обратиться за помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о действующей ситуации по контролю сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимались пациентом ранее .

В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода пациента на инсулин.

Лечение препаратом Амарил М 2 мг/500 мг следует начинать с минимальных доз. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, следует сразу же перевести пациента на другую терапию.

Возможно снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипоили гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Амарил М 2 мг/500 мг. Это может отрицательно сказаться на способности водить автомобиль или работать с другими механизмами.

Контроль функции почек известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск его кумуляции и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхний возрастной предел нормы, нельзя принимать этот препарат. Для пациентов пожилого возраста требуется осторожное титрование дозы препарата Амарил М 2 мг/500 мг для того, чтобы определить минимальную дозу, которая оказывает соответствующий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пациентов пожилого возраста регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала лечения Амарил М 2 мг/500 мг. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушения функции почек, ее состояние следует проверять чаще и, если появляются доказательства ее нарушения, прекращать применение этого препарата.

Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут отрицательно сказаться на почечной функции или фармакокинетике метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут отрицательно сказаться на почечной функции или вызывать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата Амарил М 2 мг/ , в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение почками осуществляется путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или лечения диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами.

Диабетообразные симптомы: препарат Амарил М 2 мг/500 мг следует назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетообразными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и т.д., включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.

Коррекция дозы препарата Амарил М 2 мг/500 мг: для отдельных пациентов может потребоваться прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продолжении лечения этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции и т.д.

Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих Амарил М 2 мг/500 мг, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.

Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного разового или регулярного употребления алкоголя во время приема препарата Амарил М 2 мг/500 мг.

Уровни витамина В12: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12 – внутренний фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В12 быстро исчезает. Пациентам, принимающим Амарил М 2 мг/500 мг, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы – проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.

Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза или лактоацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень глюкозы в крови, а ттакже, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза прием препарата Амарил М 2 мг/500 мг следует немедленно прекратить и начать другие необходимые меры корректировки.

Потеря контроля за уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения испытывает стресс, например, в таких ситуациях, как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить прием препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Амарил М 2 мг/500 мг необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.

Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, работающие на высоте или управляющие автомобилем, должны быть осторожны, поскольку изредка могут возникать тяжелый лактоацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены об опасности, связанной с лактоацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.

Пациентам следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении препарата Амарил М 2 мг/500 мг. Их следует также информировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем сахара в крови, гликозилированным гемоглобином, почечной функцией и гематологическими показателями. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету.

Пациентам следует объяснить, в чем заключается опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как указано в разделах «Особые меры безопасности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием этого препарата и обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как гипервентиляция невыясненного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, вероятнее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению.

Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного во время лечения препаратом Амарил М 2 мг/500 мг.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует проявлять осторожность в отношении таких пациентов и учесть целесообразность назначения альтернативного лечения, не содержащего производных сульфонилмочевины.

Рекомендуется регулярно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом.

Применение пациентами пожилого возраста

Учитывая снижение почечной функции у пожилых людей, необходимо подбирать дозу метформина с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил М 2 мг/500 мг у пациентов с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек.

Применение детям

Безопасность и эффективность использования препарата детям (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводились.

Метформин как монотерапия

До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя однолетнее контролируемое клиническое исследование подтвердило, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В этой связи рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно детям, не достигшим пубертатного возраста.

В контролируемом клиническом исследовании применения метформина детям, находящимся в фазе роста, приняли участие только 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей младше 12 лет не отличались от таких для детей младше 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Воздействие на массу тела. Препарат Амарил® М 2 мг/500 мг имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолиндионы и т.п.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов с сахарным диабет II типа. Стабилизация или понижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При продолжительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат Амарил М 2 мг/500 мг во время клинических исследований продемонстрировал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Гидрохлорид метформина не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Лабораторные анализы

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин плазмы крови), по крайней мере, ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако, если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В12.

Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с другими механизмами.

Амарил М 2 мг/500 мг нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного влияния на развитие ребенка. Беременные пациентки и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом врачу для уменьшения риска врожденных пороков развития плода, вызванного чрезмерным уровнем глюкозы в крови. Таких пациенток, по возможности, необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. При необходимости пациентку следует перевести на инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (приблизительно в 340 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенного препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к росту частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект дозозависим и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза, которая не приводит ни к каким наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей была 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46-54 мг/кг массы тела/сут. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (8 мг 1 раз в сутки) в пересчете на площадь поверхности тела.

В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.

Воздействие на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и крысных самок при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (приблизительно 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Метформин

Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с длительностью применения препарата 104 и 91 неделю соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти в три раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были обнаружены. Аналогично у самцов крыс не был обнаружен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сут наблюдался рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.

Признаков мутагенности метформина не было обнаружено во время ни одного из таких тестов: теста Эймса (S. typhimurium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (красный костный) .

Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигающих 600 мг/кг/сут, т.е. в дозах, примерно вдвое превышавших максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Дозы противодиабетических лекарственных средств следует определять в индивидуальном порядке в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, получаемых пациентом, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Начальная доза в клиническом исследовании составляла 2 мг глимепирида/500 мг метформина, которая постепенно увеличивалась до 8 мг глимепирида/2000 мг метформина, в зависимости от результатов контроля уровней сахара в крови. Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты, как правило, были минимальными, когда препарат применялся в дозах 4 мг/сут или выше, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг).

Препарат применяют исключительно взрослым пациентам.

Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время еды.

При переходе из комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток Амарил М 2 мг/500 мг назначают с учетом доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент.

В случае пропуска предварительной дозы не следует увеличивать очередную дозу препарата.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены. Исследования по изучению лечения препаратом инсулиннезависимого диабета взрослого типа у молодых (MODY) не проводились.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо немедленно обратиться к врачу сразу после выявления передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности – в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач удостоверится, что пациент находится вне опасности. Лечение состоит главным образом в предотвращении адсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких неалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительный). При абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50%) раствор глюкозы или 40 мл 20% раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10%) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови свыше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать в/в, в/м или п/к глюкагон, например в дозах 0,5-1,0 мг путем внутривенной или внутримышечной или подкожной инъекции. За пациентом необходимо тщательно наблюдать не менее 24-48 часов, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может появиться снова.

В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста необходим очень тщательный подбор вводимой дозы глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Из-за наличия в этом препарате метформина возможно развитие лактоацидоза. После приема гидрохлорида метформина в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдается. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при удовлетворительной гемодинамике). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения из организма накопленного препарата.

При передозировке метформина может развиться панкреатит.

Лактатацидоз: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Гипогликемия: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и на фоне монотерапии метформином. , чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения Эти симптомы преимущественно транзиторные и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может оказаться полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта у примерно 4% пациентов.

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения дозозависимы, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значимая диарея и рвота могут приводить к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.

Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы препарата Амарил М 2 мг/500 мг, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактоацидозом, а не с применением препарата.

Лечение глимепиридом иногда может вызвать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином примерно 3% пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, обычно исчезающий самостоятельно. В начале лечения могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Из опыта послерегистрационного применения известно о возникновении дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна).

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например легкая эритема (очень редко – 0,01%), зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать к серьезным и сопровождаться одышкой и падением АД, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в редких случаях – лейкоцитопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Требуется тщательный контроль состояния пациента, поскольку во время лечения препаратом Амарил М 2 мг/500 мг вместе с другими препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Из опыта послерегистрационного применения препарата Амарил® М 2 мг/500 мг известны случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10000/мкл и тромбоцитапенической пур.

У пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдали уменьшение всасывания витамина В12 и снижением его уровней в сыворотке крови, в целом это явление клинически незначимо (< 0,01%). Однако в ходе послерегистрационного опыта применения препарата сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B12 (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. При приеме препарата Амарил М 2 мг/500 мг была зарегистрирована только мегалобластная анемия без увеличения частоты симптомов невропатии. В этой связи необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаях гепатита, которые проходили после отмены метформина.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Кроме этого, возникали и другие побочные явления, частота которых была неизвестна:

• снижение уровня тиротропина у пациентов с гипотиреозом;
• гипомагнеземия на фоне диареи;
• энцефалопатия;
• алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида).

При возникновении вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, включая тяжелую гипогликемию, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночную недостаточность, при определенных условиях могут представлять угрозу жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием препарата Амарил М 2 мг/500 мг до получения инструкций от врача.

Непредвиденные побочные реакции на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, в местных клинических исследованиях I фазы и открытых исследованиях III фазы не наблюдались.

Нежелательные явления у детей при применении метформина как монотерапии. Нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинического исследования у небольшой когорты детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также нежелательные явления, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового надзора, были сходными по своим характеристикам и степенью тяжести нежелательных явлений, зарегистрированных у взрослых.

Нежелательные явления по результатам постмаркетингового надзора.

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора по повторному изучению препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75% ( 34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти нежелательные явления включали такие, как: гипогликемия с частотой 0,8% (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе – 0,57% (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота – 0,49% (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия – по 0,16% каждое явление (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки – по 0,08% каждое явление (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составила 2,02% (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе: гипогликемия – с частотой 0, 8% (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боли в животе – по 0,48% каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение – по 0,08% каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные нежелательные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки с частотой по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одно из которых не имело причинной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные явления включали диспепсию с частотой 0,16% (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки – по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.

Нежелательные явления при применении глимепирида (для перорального приема) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового наблюдения

Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора продолжительностью 6 лет с участием 12 056 пациентов составила 1,2% (149/12 056 пациентов, 181 случай). Чаще среди нежелательных явлений наблюдалась гипогликемия – с частотой 0,75% (90/12056 пациентов, 102 случая); далее в порядке уменьшения частоты расположены вертиго (головокружение) – 0,08% (10/12 056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени – 0,07% (8/12056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе – 0,06% (7/12056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными явлениями, ранее не наблюдавшимися в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случая для каждого явления), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления ).

Если возникнут какие-либо из указанных выше побочных реакций, другие нежелательные реакции или неожиданные изменения, пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу. Некоторые побочные реакции, включая тяжелую гипогликемию, специфические изменения со стороны показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночную недостаточность, при определенных условиях могут быть опасными для жизни. Поэтому о таких реакциях пациентам необходимо немедленно сообщить своему врачу и прекратить прием препарата до получения указаний от врача.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Хендок Инк., Республика Корея/Handok Inc., Republic of Korea

Даепунсандан-ро, 78, Даэсо-Мьйон, Эумсонг-гун, Чунгчеонгбук-до, Республика Корея/78, Daepungsandan-ro, Daeso-myeon, Eumseong-gun, Chungcheongbuk-do, Republic of Korea.