Актилизе лиофилизат для раствора для инфузий, 50 мг + растворитель

действующее вещество: альтеплаза;

1 флакон лиофилизата для раствора для инфузий содержит альтеплазу 50 мг;

1 флакон растворителя содержит стерильную воду для инъекций 50 мл.

Альтеплаза производится с помощью рекомбинантной ДНК технологии с использованием овариальных клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта альтеплазы компании-производителя составляет 580 000 МЕ/мг, что было подтверждено по сравнению со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Специфическая активность альтеплазы составляет 522 000 - 696 000 МЕ/мг;

другие составляющие: L-аргинин, кислота фосфорная[1], полисорбат 80.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: печеный порошок от белого до светло-желтого цвета.

Антитромботические средства. Код ATX B01A D02.

Механизм действия

Действующим веществом лекарственного средства Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При введении альтеплаза остается относительно неактивным веществом в кровеносной системе. После связывания с фибрином альтеплаза активируется, вызывая превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.

Фармакодинамические эффекты

Из-за относительной специфичности к фибрину альтеплаза в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60% в течение 4 часов, который за 24 часа обычно восстанавливается на более чем 80%. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются соответственно до 20% и 35% через 4 часа, а через 24 часа снова возрастают до более чем 80%. Лишь у нескольких пациентов наблюдалось значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании с участием более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда (GUSTO) введение 100 мг альтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина способствовало снижению смертности через 30 дней (6,3%) по сравнению с введением 1,5 миллиона минут и подкожным/внутривенным введением гепарина (7,3%). У пациентов, получавших лечение препаратом АКТИЛИЗЕ, отмечали более высокую проходимость сосудов на 60-й и 90-й минутах после тромболизиса, чем при лечении стрептокиназой. Различия в показателях проходимости не были зафиксированы на 180 минуте и позже. У пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ, смертность в течение 30 дней снижалась по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.

Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ) уменьшается. Общая функция левого желудочка и регионарное движение стенки нарушаются меньше, чем у пациентов, не получавших тромболитического лечения.

Пациенты от 80 лет.

Для оценки соотношения польза/риск применения альтеплазы для пациентов в возрасте от 80 лет были сделаны мета-анализы на основе индивидуальных данных относительно 6 756 пациентов, в том числе пациентов старше 80 лет, принявших участие в девяти основных рандомизированных исследованиях: плацебо- контролируемое исследование или открытое исследование альтеплазы. Для всех возрастов вероятность хорошего результата лечения инсульта (показатель по модифицированной шкале Ренкина (mRS) 0-1 на 90-й/180-й день) росла и ассоциировалась с большей эффективностью при раннем лечении и не зависела от возраста (p-значение для взаимодействия 0,0203).

Эффект лечения альтеплазой был сходен у пациентов в возрасте 80 лет или до 80 лет [средняя задержка лечения 4,1 ч: 990/2512 (39%) пациентов, получавших альтеплазу, против 853/2515 (34%) пациентов, получавших контрольное лечение , добились хорошего результата лечения инсульта на 90-й/180-й день; отношение рисков (ВР) 1,25, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,10-1,42] и у пациентов старше 80 лет [средняя задержка лечения 3,7 ч: 155/879 (18 %) пациентов, которые получали альтеплазу, против 112/850 (13%) пациентов, получавших контрольное лечение, достигли хорошего результата лечения инсульта; ВР 1,56, 95% ДИ 1,17-2,08].

Среди пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу через 3 часа или раньше, хороший результат лечения инсульта был достигнут у 55/302 (18,2%) пациентов против 30/264 (11,4%) пациентов в контрольной группе (ВР). 1,86, 95% ДИ 1,11-3,13), а у тех, кто получил альтеплазу через 3-4,5 ч, хорошего результата лечения инсульта достигли 58/342 (17,0%) пациентов против 50/364 (13,7%) в контрольной группе (ВР 1,36, 95% ДИ 0,87-2,14).

Паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8%) из 3391 пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 44 (1,3%) из 3 365 пациентов, рандомизированных в контрольную группу (ВР 5, 55, 95 % ДИ 4,01-7,70).

Смертельное паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7%) пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 13 (0,4%) пациентами, рандомизированными в контрольную группу (ВР 7,14, 95% ДИ 3,98-12,79).

У пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу, смертельное паренхиматозное кровоизлияние в течение 7 дней наблюдалось у 32/879 (3,6%) пациентов по сравнению с 4/850 (0,5%) в контрольной группе (ВР 7,95, 95 % ДИ 2,79-22,60).

Среди 8 658 пациентов реестра SITS-ISTR в возрасте от 80 лет, получивших лечение менее чем через 4,5 часа после начала инсульта, сравнили данные 2 157 пациентов, получивших лечение через 3─4,5 ч от начала инсульта, с данными 6 501 пациента, получивших лечение в период до 3 часов от начала инсульта.

Трехмесячная функциональная независимость (показатель по модифицированной шкале Ренкина = 0 ─ 2) составила 36 против 37% (скорректированное ВР 0,79, 95% ДИ 0,68-0,92), смертность - 29,0% против 29,6% ( скорректированное ВР 1,10, 95 % ДИ 0,95-1,28), а симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (СВЧК) (по определению SITS-MOST) - 2,7% против 1,6% (скорректированное ВР 1,62, 95% ДИ 1,12-2,34).

Популяция пациентов младенческого возраста

Наблюдаемые нерандомизированные и несравнимые данные о подтвержденном лечении альтеплазой пациентов в возрасте 16–17 лет с инсультом были получены из реестра SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – независимый международный реестр). В период с 2003 года по конец 2017 года в реестре SITS были собраны подтвержденные данные по 25 пациентам в возрасте 16-17 лет, которым применяли альтеплазу. Медианная доза альтеплазы в этой возрастной группе составляла 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83-0,99 мг/кг).

У 23 из 25 пациентов лечение началось в течение 4,5 ч после начала инсульта (у 19 - через 3 ч, у 4 - через 3-4,5 ч, у 1 - через 5-5,5 ч, в одном случае время не был указан). Масса тела пациентов составляла от 56 до 90 кг. На исходном уровне большинство пациентов имели инсульт средней степени тяжести со средним показателем 9,0 (диапазон 1-30) по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS).

Показатели mRS на 90-й день были определены у 21/25 пациентов. На 90-й день у 14/21 пациента показатель mRS был равен 0-1 (отсутствие симптоматики или отсутствие значительной инвалидности), еще у 5 пациентов mRS был равен 2 (легкая форма инвалидности). Это означает, что согласно mRS 19/21 (более 90%) пациента получили благоприятный результат на 90-й день. У остальных пациентов была зафиксирована средняя тяжесть инвалидности (mRS = 4; n = 1) или смерть (mRS = 6) в течение 7 дней (n = 1).

У четырех пациентов показатель mRS на 90-й день не был определен. Согласно последней имеющейся информации на 7 день 2/4 пациентов имели показатель mRS 2, а 2/4 пациентов сообщили о явном общем улучшении.

В реестре также содержались данные о таких нежелательных явлениях, как кровоизлияние и отек. Из 25 пациентов в возрастной категории 16-17 лет никто не имел симптоматического внутричерепного кровоизлияния (СВЧК, ВЧК типа PH2). В 5 случаях после лечения альтеплазой развился отек мозга. У 4/5 пациентов с отеком головного мозга был определен показатель mRS от 0 до 2 на 90-й день или общее улучшение на 7-й день после лечения. У одного пациента показатель mRS был равен 4 (средняя тяжесть инвалидности) на 90-й день. Ни один из этих случаев не имел смертельного исхода.

Таким образом, в реестре SITS было обнаружено 25 сообщений, касающихся пациентов в возрасте от 16 до 17 лет с острым ишемическим инсультом, получавших альтеплазу в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволяет проводить статистический анализ, общие результаты указывают на положительную тенденцию при применении соответствующих взрослых доз этими пациентами. Данные не свидетельствуют о повышении риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния или отека по сравнению со взрослыми.

Актилиз быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс плазмы 550–680 мл/мин). Подходящий период полувыведения из плазмы t1/2 альфа составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10% исходного количества остается в плазме. Относительно остаточного количества в глубоких структурах был установлен 40-минутный период полувыведения (бета-фаза).

Тромболитическое лечение при остром инфаркте миокарда

90-минутный (ускоренный) режим введения (см. «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6 часов после симптомов;

3-часовой режим введения (см. способ применения и дозы) для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6–12 часов после возникновения симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден.

Доказано, что Актилиз снижает смертность в течение 30 дней у больных с острым инфарктом миокарда.

Тромболитическое лечение при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью

Если возможно, диагноз должен быть подтвержден такими объективными средствами как легочная ангиография или таким неинвазивным вмешательством, как сканирование легких. Доказательств положительного влияния на показатели смертности и об отдаленных результатах лечения легочной эмболии нет.

Тромболитическое лечение острого ишемического инсульта

Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 часов после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью методов, предусматривающих визуальное наблюдение (таких как компьютерная томография или другой метод диагностики с визуализацией, позволяющий выявить наличие кровоизлияния). . Эффект лечения зависит от времени, прошедшего после возникновения симптомов инсульта до начала лечения; поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода лечения.

АКТИЛИЗЕ не назначать в целом по всем показаниям больным, имеющим гиперчувствительность к действующему веществу (альтеплазу), гентамицину (который используют при производстве лекарственного средства и который может оставаться в следовом количестве) или какому-либо из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав ».

Противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной легочной эмболии и остром ишемическом инсульте

Применение АКТИЛИЗЕ противопоказано при наличии высокого риска кровоизлияния, в частности:

• значительные нарушения свертывания крови на данный момент или за последние полгода;
• геморрагический диатез;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например натрия варфарина (международное нормализованное отношение (МНВ) > 1,3) (см. раздел «Особенности применения»);
• выраженное или недавно перенесенное тяжелое или опасное кровотечение;
• наличие в анамнезе любого заболевания центральной нервной системы (такого как новообразование, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);
• наличие в анамнезе или подозреваемое внутричерепное кровоизлияние;
• подозреваемое субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы;
• тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии;
• недавно перенесенные (менее 10 дней) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавняя пункция кровеносных сосудов, которые не могут быть сдавлены (например пункция подключичной или яремной вены);
• тяжелые формы нарушений функций печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и гепатит в активной стадии;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтверждены язвенные желудочно-кишечные заболевания в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризма артерий, пороки развития артерий и вен;
• новообразование с повышенным риском кровотечения;
• значительная хирургическая операция или значительная травма за последние 3 месяца.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего за последние 4,5 часа.

Дополнительные противопоказания при острой массивной легочной эмболии:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего за последние 4,5 часа.

Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:

• если симптомы острой ишемии возникли более чем за 4,5 часа до начала инфузии или если время до начала возникновения симптомов неизвестно или может быть более 4,5 часа (см. раздел «Фармакодинамика»);
• незначительный неврологический дефицит или быстрое облегчение симптомов в начале инфузии;
• тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например, шкала тяжести инсультов NIHSS > 25) и/или определен с помощью надлежащих методов визуализации;
• судороги в начале инсульта;
• наличие предварительного инсульта в течение последних 3 месяцев;
• сведения о внутричерепном кровотечении (ВЧК) по результатам компьютерной томографии;
• симптомы, свидетельствующие о субарахноидальном кровоизлиянии, даже если результаты компьютерной томографии находятся в пределах нормы;
• перенесенный инсульт в анамнезе на фоне сахарного диабета;
• введение гепарина в течение последних 48 часов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхний предел нормы в соответствии с лабораторными показателями;
• количество тромбоцитов составляет менее 100 000/мм3;
• систолическое АД > 185 мм рт. ст. или диастолическое АД > 110 мм рт. ст., или необходимое активное медикаментозное вмешательство (внутривенное) для снижения артериального давления до этих пределов;
• уровень глюкозы в крови <50 мг/дл или >400 мг/дл (<2,8 ммоль или >22,2 ммоль).

Применение детям

Средство Актилизе противопоказано для лечения острого ишемического инсульта у детей до 16 лет (о применении детям от 16 лет см. раздел «Особенности применения»).

Официальные исследования по взаимодействию Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначаются больным острым инфарктом миокарда, не проводились.

Препараты, влияющие на коагуляцию/функцию тромбоцитов

Риск кровоизлияния увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов или действующих веществ, влияющих на коагуляцию (за 24 часа до, в течение или в первые 24 часа). Противопоказания»).

Ингибиторы АПФ

Сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может увеличить риск развития анафилактической реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов торговое название и номер серии введенного продукта должны четко указываться в истории болезни.

Тромболитическое/фибринолитическое лечение требует должного мониторинга. Актилиз должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и имеющие необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. При назначении Актилизе рекомендуется в любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и медикаментов.

Гиперчувствительность

Иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением Актилизе, могут быть вызваны действующим веществом альтеплазой, гентамицином (следовым количеством после процесса производства) или любым из вспомогательных веществ. После лечения не наблюдалось образование стойких антител к рекомбинантному человеческому активатору плазминогена тканевого типа. Системный опыт повторного применения в Актилизе отсутствует.

Существует также риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом.

Ангионевротический отек представляет собой наиболее распространенную реакцию гиперчувствительности, зарегистрированную при лечении средством Актилизе. Риск возникновения этой реакции может повышаться при применении по показанию острый ишемический инсульт и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получающие средство по любому зарегистрированному показанию, должны находиться под наблюдением развития ангионевротического отека в течение 24 часов после инфузии.

В случае тяжелой реакции гиперчувствительности (например ангионевротического отека) инфузию следует прекратить и немедленно начать соответствующее лечение. Оно может включать интубацию.

Кровоизлияния

Наиболее распространенным осложнением, возникающим при терапии АКТИЛИЗЕ, является кровотечение. Сопутствующая антикоагуляционная терапия с применением гепарина может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин лизируется во время терапии актилизом, могут возникнуть кровотечения в недавних местах введения. Таким образом, тромболитическая терапия требует особого контроля всех возможных мест кровотечения (в том числе после введения катетера, артериальной и венозной веносекции и введения иглы). Во время терапии Актилизе следует избегать применения негибких катетеров, внутримышечных инъекций и лишних процедур.

В случае развития потенциально опасного кровотечения, в частности, церебральной геморрагии, следует немедленно прекратить фибринолитическую терапию и сопутствующее применение гепарина. Обычно нет необходимости в замене факторов свертывания крови через короткий период полувыведения и минимальное влияние на системные факторы свертывания крови. Большинство пациентов, у которых отмечаются кровотечения, могут потребовать прекращения терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, внутривенной инфузии и ручной регулировки давления, применяемого к пораженным сосудам. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 ч до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достигнуть уровня фибриногена 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов в качестве последней альтернативы.

Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку пользы/риска.

Как и в случае применения всех тромболитиков, следует хорошо взвесить ожидаемую терапевтическую пользу и потенциальный риск возникновения кровотечения у пациентов с:

• недавней внутримышечной инъекцией или незначительные травмы, такие как биопсия, пункция магистральных сосудов, наружный массаж сердца при реанимации;
• состояниями с повышенным риском кровоизлияния, не указанными в разделе «Противопоказания».

Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами

Следует рассмотреть возможность лечения препаратом АКТИЛИЗЕ, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает маловероятную остаточную эффективность, что подтверждено результатами соответствующего(ых) теста(ов) антикоагуляционной активности указанного(ых) препарата(ов) и свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния на свертывающую систему крови (например, МНВ ≤ 1,3 для антагонистов витамина K или результаты другого(-ых) соответствующего(-ых) теста(-ов) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующего верхнего предела нормы).

Детская популяция

В настоящее время данные по применению Актилизе детям ограничены.

Когда рассматривается возможность лечения острого ишемического инсульта средством АКТИЛИЗЕ в тщательно подобранной подгруппе детей в возрасте от 16 лет, следует тщательно взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента и обсудить возможность лечения с пациентом и его отцом/опекуном. Детей от 16 лет следует лечить в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов после обследования с использованием соответствующих методов визуализации, чтобы исключить имитацию инсульта и подтвердить наличие артериальной окклюзии, соответствующей неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром инфаркте миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии

Не следует назначать альтеплазу в дозе выше 100 мг, поскольку это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения.

Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться в том, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен в отношении возможного риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов, систолическое АД которых составляет > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»), а также для пациентов пожилого возраста, когда риск внутримозгового кровоизлияния может увеличиваться. Учитывая, что терапевтическая польза у пациентов пожилого возраста также положительна, следует проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром инфаркте миокарда

Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца и быть опасными для жизни и потребовать применения стандартных противоаритмических видов терапии.

Тромбоэмболия

Применение тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических явлений у пациентов с тромбом левого отдела сердца, например митральным стенозом или фибрилляцией предсердий.

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром ишемическом инсульте

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии. Для подтверждения показания к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. раздел «Показания»).

Состояния с пониженным соотношением польза/риск

Внутримышечное кровоизлияние является важной побочной реакцией при лечении острого ишемического инсульта (до 15% пациентов без какого-либо увеличения общей смертности и без какого-либо соответствующего увеличения общей смертности и тяжелой инвалидности в сочетании, то есть показатель по модифицированной шкале Ренкина [6] ).

Пациенты с острым ишемическим инсультом, принимавшие АКТИЛИЗ, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается следующих случаев:

• Все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровоизлияния;
• Если время с момента развития симптомов инсульта увеличивается, то чистая клиническая польза снижается. Поэтому АКТИЛИЗ следует применять как можно раньше.
• Пациенты, предварительно получавшие терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), относятся к группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно когда задерживается терапия АКТИЛИЗЕ.
• По сравнению с младшими пациентами пациенты пожилого возраста (от 80 лет) могут иметь несколько хуже результат независимо от лечения. Кроме того, они чаще испытывают более тяжелые инсульты, связанные с более высоким абсолютным риском внутричерепного кровоизлияния после тромболизиса, по сравнению с пациентами с инсультом более легкой степени независимо от проведения тромболизиса. Хотя имеющиеся данные указывают на то, что чистая польза от использования АКТИЛИЗЕ у пациентов в возрасте от 80 лет меньше по сравнению с младшими пациентами, АКТИЛИЗЕ можно применять пациентам старше 80 лет с учетом индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует очень осторожно подходить к лечению пациентов пожилого возраста, учитывая как общее состояние здоровья, так и неврологический статус.
• У пациентов, ранее перенесших инсульт (также см. раздел «Противопоказания») или имеющих неконтролируемый сахарный диабет, терапевтическая польза уменьшается, поэтому у этих пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, но все еще положительным.
• У пациентов с инсультом легкой степени риски преобладают ожидаемую пользу (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациенты с тяжелым инсультом относятся к группе большего риска внутричерепного кровоизлияния и смерти и не должны получать лечение АКТИЛИЗЕ (см. «Противопоказания»).
• Пациенты с массивными инфарктами имеют больший риск осложнений, включая тяжелое кровоизлияние и смерть. У таких пациентов следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск.
• При инсульте вероятность положительного результата лечения снижается с увеличением времени от возникновения симптомов до начала терапии, возрастом, увеличением степени тяжести инсульта и повышением уровня глюкозы в крови при госпитализации, тогда как вероятность серьезной инвалидности и смерти или внутричерепных кровотечений увеличивается независимо от лечения.

Лечение следует начинать не позднее чем через 4,5 часа после возникновения симптомов из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска преимущественно на основе следующих соображений:

• вероятность положительного результата лечения снижается с течением времени;
• показатели смертности увеличиваются, в частности, среди пациентов, ранее получавших терапию ацетилсалициловой кислотой;
• повышается риск симптоматического кровоизлияния.

Мониторинг АД

Необходим мониторинг артериального давления (АД) при проведении терапии и в течение ближайших 24 часов; рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 105 мм рт. ст.

Другие особые оговорки

Реперфузия ишемического участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.

Из-за повышенного риска кровоизлияния ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса с помощью альтеплазы.

Не применяется.

Беременность. Количество данных о применении Актилизе в период беременности ограничено. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах выше, чем применены человеку, показывали влияние на плод и/или эмбриотоксичность, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза не считается тератогенной. В случае острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценить пользу в отношении потенциального риска.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко.

Фертильность. Клинические данные о влиянии АКТИЛИЗА на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие нежелательного влияния на фертильность.

Актилиз следует применять как можно раньше после возникновения симптомов заболевания. Соблюдают следующие рекомендации по дозировке.

Острый инфаркт миокарда

Дозировка

а) 90-минутный (ускоренный) режим введения больных с острым инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6 часов после возникновения симптомов.

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг


Для пациентов с массой тела < 65 кг общую дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела согласно следующей таблице:


б) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6–12 ч после симптомов.

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг


Пациенты с массой тела < 65 кг

Вспомогательная терапия.

Антитромботическая сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента SТ.

Способ применения

Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе «Инструкции по применению».

Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии

Дозировка

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг

Общую дозу 100 мг следует ввести в течение 2 часов. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме:

Пациенты с массой тела < 65 кг

Вспомогательная терапия.

После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значение АЧТВ является меньше двойного верхнего предела нормы. Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50–70 секунд (в 1,5–2,5 раза больше исходного уровня).

Способ применения

Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе «Инструкции по применению».

Острый ишемический инсульт

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Терапию Актилиз следует начать как можно раньше в течение первых 4,5 (четырех с половиной) часов после возникновения симптомов (см. раздел «Особенности применения»). Спустя более 4,5 часов после развития симптомов инсульта существует негативное соотношение польза/риск, связанное с применением АКТИЛИЗЕ, поэтому его применение противопоказано (см. раздел Фармакодинамика).

Дозировка

Рекомендованная дозировка составляет 0,9 мг альтеплазы/кг МТ (максимум 90 мг). Сначала вводят 10% от общей дозы в форме внутривенного болюса, далее остальная общая доза ─ немедленно в форме внутривенной инфузии в течение 60 мин.

Таблица доз при остром ишемическом инсульте


*Вводится в концентрации 1 мг/мл в течение 60 мин как внутривенная непрерывная инфузия.

Вспомогательная терапия.

Безопасность и эффективность приведенного выше режима с сопутствующим применением гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты в первые 24 часа после возникновения симптомов, в достаточной степени не исследовались. Поэтому в первые 24 часа после терапии Актилиз при ишемическом инсульте следует избегать назначения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты внутривенно, из-за повышенного риска кровотечения. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например, для предотвращения тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МЕ/сут подкожно.

Способ применения

Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе «Инструкции по применению».

Инструкции по применению.

Правила приготовления раствора приведены ниже.

Для разбавления с получением раствора с конечной концентрацией 1 мг альтеплазы на 1 мл необходимо ввести полное содержание добавляемого растворителя во флакон с порошком АКТИЛИЗЕ.

Для разведения с получением окончательной концентрации 2 мг альтеплазы на 1 мл необходимо использовать только половину содержания растворителя (см. таблицу ниже).

В этих случаях для переноски необходимого количества растворителя во флакон с порошком АКТИЛИЗЕ следует всегда использовать шприц.

В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инфузий (50 мг) растворить в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг альтеплазы/мл или 2 мг альтеплазы/мл согласно таблице.


Полученный раствор следует вводить внутривенно. Полученный раствор с концентрацией 1 мг/мл можно в дальнейшем развести в стерильном физиологическом растворе 0,9% (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации альтеплазы 0,2 мг/мл, поскольку нельзя исключить помутнение восстановленного раствора. Последующее разведение восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл стерильной водой для инъекций или использование инфузионных углеводных растворов, например декстрозы, не рекомендуется из-за увеличения помутнения восстановленного раствора. АКТИЛИЗ не следует смешивать с другими лекарственными средствами в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином). Готовый препарат имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора.

Информацию о несовместимости применения см. в разделе «Несовместимость».

Разбавленный раствор предназначен только для разового применения. Любой неиспользованный раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с законодательством.

Опыт применения лекарственного средства Актилизе детям ограничен. АКТИЛИЗЕ противопоказан для лечения острого ишемического инсульта у детей младше 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для лечения острого ишемического инсульта у детей 16-17 лет соответствует дозе для взрослых (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по методам предварительной визуализации). По другим показаниям применение препарата детям (до 18 лет) противопоказано.

Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии

Клинические данные по применению Актилизе детям при лечении острой массивной тромбоэмболии легочной артерии отсутствуют.

Инфаркт миокарда

Клинические данные по применению Актилизе детям при лечении инфаркта миокарда отсутствуют.

Симптомы

При превышении максимальной рекомендуемой дозы увеличивается риск внутричерепного кровотечения.

Несмотря на относительную фибриновую специфичность после передозировки возможно клинически достоверное снижение фибриногена и других компонентов коагуляции крови.

Лечение

В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизом. Однако, если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

Наиболее частой побочной реакцией связанной с применением АКТИЛИЗЕ является кровотечение в различных формах, что приводит к снижению значений гематокрита и/или гемоглобина.

Приведенные ниже побочные реакции классифицируются по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и классам систем органов.

Кроме внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предусматривать качественные и количественные различия в спектре побочных реакций препарата АКТИЛИЗЕ в случае его применения при легочной эмболии и острой.

Побочные реакции при остром инфаркте миокарда, острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте.


*См. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

**Как и в случае применения других тромболитических средств, нижеперечисленные реакции отмечались как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств.

Эти заболевания сердца могут привести к опасным для жизни больного последствиям, а также к смерти.

***Эти побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового применения лекарственного средства. С вероятностью 95% их частота не превышает «редко», но может быть ниже. Точная оценка частоты невозможна, так как не было побочной реакции на лекарственное средство в базе данных клинического испытания с участием 8299 пациентов.

Смерть и необратимая потеря трудоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие серьезные случаи кровотечения.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Очень важно сообщать о подозрении на побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность постоянного мониторинга соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозрениях на побочные реакции через национальную систему отчетности.

3 года.

Готовый раствор может храниться при 2-8 С в течение 24 ч или в течение 8 ч при температуре не выше 25 С.

Если лекарственное средство не используется немедленно после восстановления, за срок и условия хранения (не более 24 часов при температуре 2-8 ° С) несет ответственность пользователь.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Лиофилизат для раствора для инфузий, по 50 мг во флаконе №1 в комплекте с растворителем по 50 мл во флаконе №1.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.