Актемра р-н 162мг/0.9мл шприц №4

действующее вещество: tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг / 0,9 мл; 

вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующая, с величиной опалесцентности не более 30,0 турбидиметрических единиц по формазином, окрашенная не интенсивнее эталона Y4.

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на человеческие растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

Механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, который вырабатывается различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях лекарственного средства Актемра® наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CPБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (СAA) и фибриногена. Согласно влиянию на реагенты острой фазы лечения Актемра® было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата Актемра®, которое приводило к уменьшению эффекта ИЛ-6 на выработку гепсидина и, в свою очередь, к увеличению наличии железа. У пациентов, которых лечили препаратом Актемра®, уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CPБ в пределы нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточнаго артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначался препарат Актемра® в дозах от 2 до 28 мг/кг и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2-5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата Актемра® демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата Актемра® при введении подкожно в ослаблении симптомов ревматоидного артрита (РА) и рентгенологический ответ оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПШ-И) были включены пациенты в возрасте >18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (AКР), которые имели в начале исследования не менее 4 суставов с болью и 4 суставов с отеком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию заболевания - модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПЗП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты в возрасте >18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями AКР, которые имели в начале исследования по крайней мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с внутримышечного введения 8 мг/кг один раз в 4 недели на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию в пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с низкой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует такому, который наблюдался у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата Актемра® в случае введения подкожно при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую ГКС (преднизоном)

Был обнаружен статистически значимый эффект лечения Актемра® по сравнению с плацебо по достижению устойчивой безстероидной ремиссии на 52 неделе применения препарата Актемра® в сочетании с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель и плацебо с постепенным снижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика препарата Актемра® характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса - Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра® приводит к более дозопропорциональному росту экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не меняются со временем. Учитывая зависимость общего клиренса от концентрации препарата Актемра® в сыворотке крови, период полувыведения также зависит от концентрации и меняется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестирован до сих пор, показывает отсутствие связи между воображаемым клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра® в дозе 4 или 8 мг/кг путем одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 недель или 162 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение (СО)), которые было оценено для дозы Актемра® 8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация - время» в равновесном состоянии (AUC) равна 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) составляет 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальная (Cmax) - 182 ± 50,4 мкг/мл, коэффициент накопления для AUC и Cmax были небольшими - 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был большим для Cmin (2,49), что было ожидаемым из-за влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях.

Равновесное состояние для Cmax достигался после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и Cmin соответственно. AUC, Cmin и Cmax лекарственного средства Актемра® росли с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥100 кг прогнозируемые средние (± СО) AUC, Cmin и Cmax препарата Актемра® в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг • ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50, 3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т.е. пациентов с любой массой тела), указанные выше. Кривая «доза - ответ» тоцилизумаба сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра® таким образом, что у пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе > 800 мг, а не отмечено клинически значимого увеличения эффективности. Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу Актемра® более 800 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объем распределения составлял 3,72 л, периферический объем распределения - 3,35 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 7,07 л.

Выведение

После внутривенного введения препарат Актемра® выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс Актемра® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9,5 мл/час. Нелинейный клиренс, зависит от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра®. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс из-за насыщения пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются во времени. Более дозопропорционное увеличение AUC и Cmin отмечалось для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были соответственно в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, получавших подкожно инъекцию препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не меняются в зависимости от времени. Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (± СО) AUC1 неделю, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг • ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл и 49, 8 ± 21,0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, Cmax и Cmin был достигнут после 12 недель применения.

Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (± СО) AUC2 недели, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг • ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл и 13 2 ± 8,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и Cmin был достигнут после 12 недель и для Cmax - после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составил 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составляла 79%.

Выведение

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t1/2) составляет до 13 дней при дозировке 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра® у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг/кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела <30 кг).

Данные по экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА до 2 лет и массой тела менее 10 кг ограничены.

Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра® для подкожного введения должен составлять не менее 10 кг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

* - Τ-1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения;

C_mean - средняя концентрация.

После подкожного введение примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до 12 недель. Применение при режимах дозировка 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сЮИА после подкожного введение период полуабсорбции становится около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введении у пациентов с сЮИА составляла 95%.

Распределение

У детей с сЮИА центральный объем распределения становится 1,87 л, периферический объем распределения - 2,14 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 4,01 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитанной как параметр в популяционном фармакокинетичном анализе и становится 5,7 мл/год у детей с сЮИА. После подкожного введения эффективный t1/2 для препарата Актемра® у пациентов с сЮИА в равновесном состоянии становится до 14 дней при обоих режимах дозировка 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Полиартикулярный ювенильный идиопатичный артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра® у пациентов с пЮИА определяя с помощью популяционного фармакокинетичного анализа, что включает 237 пациентов, которые приобретали лечения в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг/кг каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 3 недель (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА.

* - Τ-2 или 1 неделю для двух режимов подкожного введения.

После введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось на 12 неделе применения при дозировке 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до 16 недели применения при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг). После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось на 12 неделе применения при обоих режимах дозирования по 162 мг каждые 2 недели или каждые 3 недели.

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность - 96%.

Распределение

У детей с пЮИА центральный объем распределения составлял 1,97 л, периферический объем распределения - 2,03 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии - 4,0 л.

Выведение

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА продемонстрировал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Таким образом, следует учитывать зависимость дозы от массы тела (см. таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с пЮИА эффективный период полувыведения Актемра® составляет до 10 дней, если масса тела < 30 кг (162 мг подкожно 1 раз в 3 недели), и до 7 дней, если масса тела ≥ 30 кг (162 мг подкожно 1 раз в 2 недели), во время интервала применения в равновесном состоянии. После внутривенного применения вывода тоцилизумаба из циркуляции происходит в две фазы. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс определялся во время популяционного фармакокинетического анализа и составлял 6,25 мл/час. Нелинейный, зависящий от концентрации клиренс играет основную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетической модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, которые получали 162 мг подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработанная модель имела такую ​​же структуру, как и ранее разработана популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. Таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетику среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА.

Стационарный профиль после еженедельного введения лекарственного средства Актемра® был почти равным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениям, тогда как введение каждые две недели препарата Актемра® отмечалось значительным колебанием концентрации. Примерно 90% стационарного состояния (AUCτ) было достигнуто до 14 недели при введении каждые две недели и до 17 недели в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетического характеристики, минимальная концентрация Актемра® в стационарном состоянии на 50% выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих различий не известна. Разногласия фармакокинетики не сопровождаются выраженными различиями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость разногласий неизвестна.
У пациентов с ГКА высокий уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. В случае применения режима дозирования 162 мг еженедельно стационарное состояние Cavg был на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарное состояние Cavg был на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Данные по пациентов более 100 кг ограничены (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных с ГКА t½ всасывания составило около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составляла 0,8. Средние значения Tmax составили 3 дня после еженедельной дозы Актемра® и 4,5 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в две недели.

Распределение

У больных с ГКА центральный объем распределения составлял 4,09 л, периферический объем распределения - 3,37 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составлял 7,46 л.

Выведение

Общий клиренс Актемра® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивали как параметр в популяционном фармакокинетического анализа, он составил 6,7 мл/ч у пациентов с ГКА.

У больных с ГКА в стационарном состоянии эффективный t½ препарата Актемра® составлял 18,3-18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2-7,9 дня при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс Актемра® преобладал линейный клиренс, эффективный t½ составлял примерно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени (оценочный КК на основе формулы Кокрофта - Голта), не влияло на фармакокинетику препарата Актемра®.

Примерно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушения функции почек средней степени тяжести изначально (оценочный клиренс креатинина 30-59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию лекарственного средства Актемра®.

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуют коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не проводились.Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра®.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата пациентам с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только размер тела является независимой переменной (ковариатой), которая оказывает существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра®, в частности на вывод и абсорбцию. Таким образом, следует учитывать такую ​​зависимость дозы от массы тела.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции (см. Раздел «Oсобливости применения»).

Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10 - 25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образования печеночных CYP450 изоферментов подавляется под влиянием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, которые ингибируют действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 приводит к снижению экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% относительно аналогичного или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии Актемра® необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например метилпреднизолон, дексаметазон (с вероятностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумоном, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра®, его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Препарат Актемра® не предназначен для внутривенного введения.

Препарат Актемра® не предназначен для применения у детей с сЮИА с массой тела менее 10 кг.

Отслеживание применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого препарата должно быть четко записано.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра®, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см.раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует с осторожностью назначать препарат Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями, способствуют развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно внимательным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как Актемра®, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумаба на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способными сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении каких-либо симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез

Перед назначением лекарственного средства Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, всех пациентов необходимо обследовать на наличие латентного туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемра®. Врачам следует помнить о риске неправильных негативных результатов туберкулиновых кожных тестов и результатов гамма-интерферон-туберкулиновых анализов крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощение/потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании гепатитом, были исключены из клинических исследований препарата Актемра®.

Осложнения дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, перфорации дивертикула как осложнение дивертикулита возникали нечасто (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечнике или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможно осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождаются повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, что может быть ассоциировано с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения Актемра®, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и лечение тоцилизумабом прератить навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

Во время лечения Актемра® часто сообщалось о преходящем или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. Раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксических препаратов (например метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра® наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

Во время применения препарата Актемра® наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более 5 лет после начала лечения Актемра®. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, которая привела к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов поражения печени.
Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения Актемра® пациентов с показателем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), которая превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У больных с РА, ГКА, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо контролировать уровень АЛТ и АСТ каждые 4-8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке, в частности отмены препарата Актемра® в зависимости от активности печеночных трансаминаз приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровня АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше верхней границы нормы лечения следует прекратить.

У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго введения препарата и в дальнейшем следует контролировать уровень АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2×109/л, ранее не получавших лечения Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения Актемра® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100×103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0,5×109/л или количеством тромбоцитов < 50×103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучалось препарат Актемра®, не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недель с момента начала лечения Актемра® и далее - в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, см. в разделе «Способ применения и дозы».
У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго применения препарата и в дальнейшем следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) (см. Раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У всех больных необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии лекарственным средством Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена.

В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, получавшие препарат Актемра® вместе с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной и противотуберкулезной вакциной смогли продемонстрировать эффективную реакцию-ответ, которая была сопоставимой с таковой у пациентов, принимавших только метотрексат. Рекомендуется, чтобы до начала лечения Актемра® всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом, при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.

ГКA

Монотерапии препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не было установлено. Глюкокортикоиды следует назначать в соответствии с медицинской оценкой и практическими рекомендациями.
сЮИА

Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях действие препарата Актемра® не изучалось у пациентов в период возникновения САМ.

Актемра® имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции», головокружение).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и в течении 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра® беременным женщинам. Исследования на животных показали повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препарат Актемра® в течении беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает тоцилизумаб в грудное молоко. Проникновение препарата Актемра® в грудное молоко домашних животных не исследовалось. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продлении/прекращении лечения Актемра® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы проведения лечения Актемра® для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения Актемра®.

Тоцилизумаб в лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно наполненного шприца с установленным устройством безопасности иглы.

Лечение следует начинать медицинским работникам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и/или гигантоклеточная артериита (ГКА). Первую инъекцию следует делать под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители/опекун могут самостоятельно выполнять инъекцию препарата Актемра®, только если врач определит, что это целесообразно, а пациент или родители/опекун соглашаются с необходимостью дальнейшего медицинского наблюдения и пройдет(ут) обучение с надлежащей техники инъекции.

Пациентам, которых переводят с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо следующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Всем пациентам, которых лечат препаратом Актемра®, нужно предоставить заметку для пациента. Нужно оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями/опекуном в домашних условиях и проинструктировать их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита

Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита - 162 мг 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Данные о переводе пациента по применению препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Нужно соблюдать интервал применения 1 неделю.

При переводе пациента по применению препарата в виде внутривенной инъекции в подкожную, первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита

Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточного артериита - 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. Лекарственное средство Актемра® в режиме монотерапии можно использовать после отмены глюкокортикоидов.

Монотерапии препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая хроническую природу ГКА при длительности лечения более 52 недели следует учитывать активность заболевания, советы врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточная артериита.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратом Актемра® пациентам, которые ранее не проходили лечение этим препаратом, при АЧН менее 2×109/л не рекомендуется.

Низкое число тромбоцитов

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу - на следующий запланированный день.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется пациентам пожилого возраста (> 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно дать рекомендации по дозировке.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Изменение дозы препарата должна основываться только на устойчивой изменении массы тела пациента со временем. Лекарственное средство Актемра® можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с МТ.

Пациенты с сЮИА

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела < 30 кг.

При лечении препаратом Актемра® для подкожного введения минимальная масса тела пациента должен составлять не менее 10 кг.

Пациенты с пЮИА

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг, и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела < 30 кг.
Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сЮИА и пЮИА)

В случае необходимости дозирования метотрексата и/или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить применение, а также приостановить применение тоцилизумаба до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку есть много сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сЮИА или пЮИА, решение о прекращении применения тоцилизумаба в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на медицинский оценке для каждого пациента индивидуально.

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Уменьшение частоты применения тоцилизумаба вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сЮИА или пЮИА не исследовался.
Для детей с другими заболеваниями, чем сЮИА или пЮИА, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата Актемра® для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные по применению лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют, что на протяжении 12 недель после начала лечения Актемра® наблюдалось клиническое улучшение. Если у пациента отсутствует улучшение в течение этого временного промежутка, следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенный прием дозы

Если пациент с сЮИА не получил еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра® течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу следующего запланированного дня. Если пациент пропустил прием дозы Актемра® в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема, ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу - на следующий запланированный день.

В случае пропуска пациентом с пЮИА подкожной инъекции лекарственного средства Актемра® течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует сделать инъекцию, как только он об этом вспомнит, и сделать следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата Актемра® течение более 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата Актемра®, следует обратиться к врачу или фармацевту.

Способ применения

Препарат Актемра® вводят путем инъекции под кожу (подкожно).
После надлежащего тренировки по технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра®, в случае если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержание предварительно наполненного шприца (0,9 мл) следует вводить путем подкожной инъекции. Рекомендуемые места для инъекций (передняя часть живота, передняя часть бедра или плеча) следует менять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненные места с синяками, покраснениями, отверждением или повреждениями участок кожи.

Препарат Актемра® поставляют в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы. Достав из холодильника препарат следует применить в течение 8 часов. После первого вскрытия упаковки хранить при температуре не выше 30 °C.Получив предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 °С до 28 °С), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра®. Не следует встряхивать предварительно наполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут во избежание испарения препарата и блокировки иглы. Если после введения иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к проколу, и применить новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачный, содержит частицы изменил цвет или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца.

Неиспользованный препарат или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Данные о передозировке лекарственного средства Актемра® ограничены. При одном случайной передозировке при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг / кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено побочных эффектов.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг / кг, хотя наблюдалась дозолимитувальна нейтропения.

Клинические исследования

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще (возникали в ≥ 5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингит, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.

Ревматоидный артрит (РА)

Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследования фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.

Вдвойне слепой контролируемый период в четырех исследованиях составлял 6 месяцев (исследование фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование фазы II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или другими заболевания-модифицирующими противоревматическими препаратами и 288 пациентов получали монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. С 4009 пациентов этой популяции 3577 получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 - не менее 1 года, 2806 - получали терапию не менее 2 лет и 1222 - в течение 3 лет.

Данные по побочных реакций, известных из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведенные ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей распространенные - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; иногда: дивертикулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе иногда - стоматит, язвы желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны неврологической системы: часто: головная боль, головокружение.

Исследование: часто: повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*.

Со стороны сосудов: часто: артериальная гипертензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто: гиперхолестеринемия*; иногда: гипертриглицеридемия.

Общие нарушения: часто: периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель, одышка.

Со стороны органов зрения: часто: конъюнктивит.

Со стороны почек: редко: нефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: редко: гипотиреоз.

* - В том числе повышение уровня показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. Текст ниже).

Ниже приведена дополнительная информация по отдельным нежелательных реакций.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случае на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра® частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).

Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом:

• активный туберкулез, который проявлялся легочными или внелегочными формами;
• инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистная пневмония;
• пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит.

Сообщались случаи виникненння оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких. Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщение о интерстициальную болезнь легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальный исход.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра®, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 события на 100 пациенто-лет. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции. Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают при введении препарата или в течение 24 часов после введения), были обнаружены в 6,9% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 5,1% пациентов, получавших плацебо + заболевания-модифицирующего противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра®, и такие, которые требовали прекращения лечения, наблюдался в 56 из 4009 пациентов (1,4%). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузии препарата Актемра® (см. Раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом при лечении тоцилизумабом было сообщено после регистрации препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены в 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменение со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 0, 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1×109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Об уменьшении числа нейтрофилов ниже 0,5×109/л сообщалось в 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 1% пациентов , получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось в 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и в 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышение активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра®, и в 1,4% пациентов, получавших препарат Актемра® в сочетании с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили.

Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 6,2%. Всего в 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4% - более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6,2 ммоль/л наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л - у 15% пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долговременная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки 

О случаях синдрома Стивенса - Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Данные по профилю безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Данные по побочных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже категориями «Система - Орган - Класс» и с указанием их частоты: очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10) или редко (≥ 1/1000 до < 1/100).

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции_¹.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).

Лабораторные исследования:

• часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом;
• очень часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
• часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом);
• часто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
• нечасто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом);
• часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
• нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом).

¹ - Инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются сыпь, крапивница, диареей, эпигастральной дискомфортом, артралгией и головной болью.

Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составляла 184,4 пациенто-рока. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны побочных реакций у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентиамы РА, назофарингит, головная боль, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов составила 163,7 на 100 пациенто-лет. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, которые привели к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6%).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9%) развились инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20,2%) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии - головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часа после инфузии, были подобны инфузионных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требующих прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела < 30 кг, который получал тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

В течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось в 3,7% пациентов.

Тромбоциты

В течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤ 50×103/мкл наблюдалось у 1% пациентов без ассоциированной кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы в ≥3 раза) наблюдалось в 3,7% и в < 1% пациентов соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

В течение стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра® для введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно наблюдалось в 3,4% и 10,4 % пациентов в любое время в течение исследуемого лечения.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг /кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или при переходе на лечение препаратом Актемра® вследствие ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде.

В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентиамы РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась подобной - 306,6 на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной - 11,3 на 100 пациенто-лет. Уведомлены серьезные инфекции были подобны таковым, что наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4% пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16% пациентов группы тоцилизумаба и в 5,4% пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались сыпь, крапивница, диареей, чувством дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, которые требовали отмены тоцилизумаба, были уведомлены в 1 из 112 пациентов (<1%), получавших лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.

Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось во всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и высокую концентрацию тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.

Нейтрофилы. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось у 7% пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа нейтрофилов ниже 1х109/л наблюдалось у 15% пациентов группы тоцилизумаба.

Тромбоциты: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов ≤ 100×103/мкл наблюдалось у 1% пациентов группы тоцилизумаба и у 3% в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 3% пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы ≥ 3 раза) наблюдалось у 5% и 3% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и в 0% пациентов в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 12% и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.

Иммуноглобулин G. В течение терапии снижаются уровни IgG. В разных точках исследования снижение ниже нормальной границы наблюдалось у 15 пациентов.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследования WA18221) в 13,4% и 33,3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) в 13,2% и 27,7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

24 месяца.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 4 предварительно наполненных шприца в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.