Актемра концентрат для раствора для инфузий 200 мг/10 мл, 1 шт.

действующее вещество: tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба;

1 флакон содержит 200 мг / 10 мл тоцилизумаба;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 сахароза; натрия фосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1, которые получают с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка.

Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительных цитокинов, продуцируемый различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Клиническая эффективность

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества предыдущих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивалась быстро (уже на второй неделе), усиливалась в течение всего курса лечения и сохранялась более 3 лет в открытых расширенных исследованиях, продолжаются.

Значительная клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов была достигнута значительная клинический ответ (АКР70 сохранялась в течение 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с ненадлежащей ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. В 85% пациентов (n = 348), получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменения общего индекса Sharp на уровне нуля или меньше) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/метотрексат (n = 290) (p ≤ 0,001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83%; n = 353). У 93% пациентов (n = 271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-м и 104-й неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все результаты лечения, в которых сообщалось, свидетельствовали о улучшении в пациентов, получавших тоцилизумаб (Опросник оценки состояния здоровья: индекс инвалидизации - HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости - FACIT-F, а также по опроснику SF-36. В пациентов, получавших тоцилизумаб по сравнении с пациентами, получавшими ЗМПП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по индексу HAQ-DI). Улучшение физической функции поддерживалось на срок до 2 лет. На 52-й неделе средние изменения в HAQ-DI составляли -0,58 для группы тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ по сравнении с -0,39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения в HAQ-DI хранились на 104-й неделе в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе лечения тоцилизумабом сравнении с лечением ЗМПП (p < 0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2-й неделе лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели.

Тоцилизумаб сравнении с монотерапией Адалимумаб

В 24-недельном двойном слепом исследовании, в котором сравнивали монотерапии тоцилизумабом и монотерапии Адалимумаб, участвовали 326 пациентов с ревматоидным артритом, в которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжение терапии метотрексатом считалось нецелесообразными (в том числе пациенты с неадекватным ответом на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе Адалимумаб получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом было достигнуто значительно более высокой эффективности по уменьшению активности заболевания в течение 24 недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнении с группой лечения Адалимумаб.

Пациенты с ранним РА, ранее НЕ получавших лечения метотрексатом

В Двухлетний исследование с участием 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее НЕ получавших лечения МТ, исследовавшему эффективность тоцилизумаба при внутривенно введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумабом качестве монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104-х недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, в которых был достигнут ремиссии по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-й неделе) была достигнута в существенно большей части пациентов в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (44,8%, p ≤ 0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p0,0001) по сравнении с группой монотерапии МТ (15%). Группа тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты по ключевым вторичных конечных точек. Значительно большее количество ответов на терапию была продемонстрирована в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг по всем вторичных конечных точек, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект (улучшение минимум на 30% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12-й неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥ 37,5 С в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р < 0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 85% пациентов), чем при терапии плацебо (в 24,3% пациентов).

Клинический эффект (улучшение минимум на 30%, 50%, 70%, 90% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) отмечался статистически достоверно чаще (р < 0,0001) при терапии тоцилизумабом (в 90,7%, 85,3 %, 70,7%, 37,3% пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (в 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 недель лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥ 37,5 С в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректирована интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 недель лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001).

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена минимум на 20% у 17 пациентов (24%), которые получали тоцилизумаб по сравнению с 1 пациентом (3%) в группе плацебо, не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновением системных симптомов в течение 12 недель (р = 0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось в 44 пациентов, закончивших принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответы по критериям АКР.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (р < 0,0001) улучшение физической функции (по индексу CHAQ-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77% и 19% соответственно).

Лабораторные показатели

В 50 из 75 (67%) пациентов в группе тоцилизумаба начальные уровни гемоглобина были ниже нижней границы нормы. Увеличение показателя гемоглобина в пределы нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80%) пациентов, получавших тоцилизумаб по сравнению со 2 по 29 (7%) пациентов группы плацебо (р < 0,0001).

Активный полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (которое состояло из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой была количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель отношении 16 недели. В 48% пациентов (48,1%, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив, по сравнению с 25,6% (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значимой (р = 0,0024).

Ревматоидный артрит

Всасывания

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе данных 1793 больных с ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии - 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, Cmin и Cmax - 15,9 ± 13,1 мкг/мл и 182 ± 50,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и Cmaх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,49), что ожидалось из-за нелинейной клиренс при низких концентрациях. Было достигнуто равновесного состояния после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба росли с увеличением массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± стандартное отклонение) равновесные AUC и Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 50000 ± 16800 мкг • ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (то есть пациенты со всеми разновидностями массы тела).

Кривая доза-ответ тоцилизумаба выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом последующем увеличении концентрации тоцилизумаба, то есть клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, леченных тоцилизумабом в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять как однократную инфузию тоцилизумаба в дозе, превышающей 800 мг одну инфузию (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,72 л, периферический - 3,35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,07 л.

Выведение

После введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс рассчитывался как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составил 9,5 мл/час. Нелинейный клиренс, зависит от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса в условиях высоких концентраций тоцилизумаба, клиренс главным образом определяется линейным клиренсом.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, был достигнут после применения дозы 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно снижению концентрации в интервале доз от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются в течение времени. Больше всего дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетику тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе базы данных 140 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг/кг каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 1

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после введения пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом.

* - Τ = 2 недели для режимов введения;

Cmean - средняя концентрация.

После введения примерно 90% равновесного состояния было достигнуто до недели 8 при режимах дозирования 12 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг) каждые 2 недели.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения - 2,14 л, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии - 4,01 л. Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составлял 5,7 мл/ч.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом период полувыведения тоцилизумаба через 12 недель составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялась в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего 237 пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг/кг каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг) или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).
 
Таблица 2

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после введения пациентам с пЮИА

* - Τ = 4 недели для режимов введения;

Cmean - средняя концентрация.

После введения примерно 90% равновесного состояния было достигнуто до недели 12 при дозировке 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до недели 16 при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг).

Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозирования в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось

Пациенты с почечной недостаточностью фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось. У большинства пациентов, которые учитывались при популяционном фармакокинетического анализа была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта - Голта < 80 мл/мин и ≥ 50 мл/мин), не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба.

Ревматоидный артрит

Актемра® в комбинации с метотрексатом показана для:

• Лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших лечения метотрексатом.
• Лечение ревматоидного артрита со средним или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра® можно назначать в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом неуместно. При назначении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра® тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® можно назначать и в качестве монотерапии (в случае непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом неуместно), и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в сочетании с метотрексатом (положительный или отрицательный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ на предшествующую терапию метотрексатом. Препарат Актемра® можно назначать и в качестве монотерапии (в случае непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом неуместно), и в комбинации с метотрексатом.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции (см. Раздел «Oсобливости применения»).

Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10 - 25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образования печеночных CYP450 изоферментов подавляется под влиянием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, которые ингибируют действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 приводит к снижению экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% относительно аналогичного или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии Актемра® необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например метилпреднизолон, дексаметазон (с вероятностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумоном, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра®, его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

С целью улучшения отслежевания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента.

Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). Противопоказано начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить до устранения инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»). Медицинским специалистам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом или пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получающих биологические препараты, так как симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении каких-либо симптомов, которые свидетельствуют о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез. Перед назначением препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемра®. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферон - гамма - туберкулиного анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов (в частности персистирующего кашля, истощение/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции, во время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций. При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании гепатитом, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Осложнения дивертикулита. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра®, сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнение дивертикулита (см. Раздел «Побочные реакции»). Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождаются повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, что может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инъекций, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мероприятий, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае ее возникновения при вводе тоцилизумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным относительно пациентов с активными заболеваниями печени или печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Повышение активности печеночных трансаминаз. В клинических исследованиях применения тоцилизумаба часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»).

Добавление потенциально гепатотоксических препаратов (метотрексата) до тоцилизумаба приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения Актемра® пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) больше чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при начальном показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У больных ревматоидным артритом необходимо мониторить уровни АЛТ и АСТ каждые 4 - 8 нед в течение первых 6 месяцев лечения с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровня АЛТ или АСТ в 3 - 5 раз выше верхней границы нормы, подтвержденном повторными тестами, лечение следует прервать.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом уровни АЛТ и АСТ следует мониторить во время второй инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практики (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2×109/л, ранее не получавших лечения Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения Актемра® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100×103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0,5×109/л или количеством тромбоцитов < 50×103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучалось препарат Актемра®, в настоящее время не установлено четкой связи между уменьшением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4 - 8 недель с момента начала лечения Актемра® и далее - в соответствии со стандартной клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы учитывая уровень АЧН количество тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и в дальнейшем - в соответствии с надлежащей клинической практики.

Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. Раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У больных ревматоидным артритом и больных системной ювенильный идиопатический артрит или полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4 - 8 недель после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства. Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением Актемра®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра® и метотрексатом, были способны продемонстрировать эффективный ответ на 23-валентную протипневмококовую полисахаридную вакцину и анатоксин столбняка. Рекомендуется до начала лечения Актемра® всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом при возможности провести вакцинацию в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®. 

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, и при наличии факторов риска (например артериальной гипертензии, гиперлипидемии) их следует лечить в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли. Опыт одновременного применения Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.

Натрий. Актемра® содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, которые находятся на диете, контролирует поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы ниже 1025 мг Актемра® содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов является серьезным состоянием, угрожающего жизни, который может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучались у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Актемра® имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции», головокружение).

Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, системной ювенильного идиопатического артрита или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 1 раз в 4 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Препарат Актемра® следует разводить в 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Доза выше 1,2 г не изучалось в клинических исследованиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения».

Повышение активности печеночных ферментов

* ВМН - верхняя граница нормы.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Пациентам, ранее не получавших лечения Актемра®, начало терапии не рекомендуется при АЧН менее 2×109/л.

Низкое число тромбоцитов

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® для введения детям до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет с массой тела < 30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 недели, пациентам с массой тела ≥30 кг - 8 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа.

Пациентам с массой тела ≥ 30 кг препарат Актемра® следует разводить в 100 мл стерильным апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Пациентам с массой тела < 30 кг препарат Актемра® следует разводить до конечного объема 50 мл стерильным апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении препарата на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должна происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с течением времени.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. Раздел «Побочные реакции»)

В случае необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно предназначенных метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумаба к оценке клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

* ВМН - верхняя граница нормы.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Уменьшение дозы тоцилизумаба не изучали у больных системной ювенильный идиопатический артрит.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель от начала лечения Актемра®. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® для введения детям до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет составляет 8 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела ≥ 30 кг или 10 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела менее 30 кг. Доза препарата должна быть рассчитана при каждом назначении препарата, учитывая массу тела пациента. Изменение дозы препарата должна происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с течением времени.

В таблице ниже приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендуется прервать прием тоцилизумаба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. В случае необходимости дозу сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных средств необходимо изменить или прекратить прием этих препаратов и прервать прием тоцилизумаба к проведению клинической оценки ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при полиартикулярному ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Снижение дозы тоцилизумаба в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель от начала лечения Актемра®. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Дозирование в особых случаях

Дети. Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба детям до 2 лет не изучались.

Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу не нужно пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозу не нужно пациентам с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумаба пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучали. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Актемра® не изучали у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому рекомендации по дозировке предоставить нельзя.

Приготовление раствора

Только раствор представляет собой прозрачную или опалесцирующая бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость без видимых посторонних примесей, может быть использован для разведения.

Для пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥ 30 кг:

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг)).

2. Инфузионного флакона (пакета), который содержит 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенной), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для ввода количества препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор об отсутствии посторонних частиц или изменения окраски.

Приготовление раствора для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг:

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,6 мл на 1 кг массы тела (0,6 мл/кг)).

2. Инфузионного флакона (пакета), который содержит 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенной), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для ввода количества препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор об отсутствии посторонних частиц или изменения окраски.

Необходимо вводить только прозрачные или опалесцирующая бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Приготовление раствора для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг:

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,5 мл на 1 кг массы тела (0,5 мл/кг)).

2. Иyфузионного флакона (пакета), который содержит 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенной), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для ввода количества препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания осторожно переворачивать флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор об отсутствии посторонних частиц или изменения окраски.

Необходимо вводить только прозрачные или опалесцирующая бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Правила хранения раствора

Препарат Актемра® в форме стерильного концентрата для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов.

Приготовленный (разведенный) инфузионный раствор препарата Актемра® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 часов при температуре 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не использовать сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовления раствора проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® детям до 2 лет не установлены.

Данные о передозировке препаратом Актемра® ограничены. При одном случайной передозировке препаратом в дозе 40 мг / кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено побочных эффектов. Не отмечено также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг / кг, хотя наблюдалась дозолимитирующим нейтропения.

Дети

Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Клинические исследования

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще (возникали в ≥ 5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингит, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.

Ревматоидный артрит (РА)

Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследования фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.

Вдвойне слепой контролируемый период в четырех исследованиях составлял 6 месяцев (исследование фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование фазы II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или другими заболевания-модифицирующими противоревматическими препаратами и 288 пациентов получали монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. С 4009 пациентов этой популяции 3577 получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 - не менее 1 года, 2806 - получали терапию не менее 2 лет и 1222 - в течение 3 лет.

Данные по побочных реакций, известных из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведенные ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей распространенные - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; иногда: дивертикулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе иногда - стоматит, язвы желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны неврологической системы: часто: головная боль, головокружение.

Исследование: часто: повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*.

Со стороны сосудов: часто: артериальная гипертензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто: гиперхолестеринемия*; иногда: гипертриглицеридемия.

Общие нарушения: часто: периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель, одышка.

Со стороны органов зрения: часто: конъюнктивит.

Со стороны почек: редко: нефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: редко: гипотиреоз.

* - В том числе повышение уровня показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. Текст ниже).

Ниже приведена дополнительная информация по отдельным нежелательных реакций.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случае на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра® частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).

Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом:

активный туберкулез, который проявлялся легочными или внелегочными формами;
инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистная пневмония;
пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит.

Сообщались случаи виникненння оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких. Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщение о интерстициальную болезнь легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальный исход.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра®, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 события на 100 пациенто-лет. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции. Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают при введении препарата или в течение 24 часов после введения), были обнаружены в 6,9% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 5,1% пациентов, получавших плацебо + заболевания-модифицирующего противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра®, и такие, которые требовали прекращения лечения, наблюдался в 56 из 4009 пациентов (1,4%). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузии препарата Актемра® (см. Раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом при лечении тоцилизумабом было сообщено после регистрации препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены в 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменение со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 0, 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1×109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Об уменьшении числа нейтрофилов ниже 0,5×109/л сообщалось в 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 1% пациентов , получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось в 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и в 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышение активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра®, и в 1,4% пациентов, получавших препарат Актемра® в сочетании с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили.

Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 6,2%. Всего в 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4% - более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6,2 ммоль/л наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л - у 15% пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долговременная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки 

О случаях синдрома Стивенса - Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Данные по профилю безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Данные по побочных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже категориями «Система - Орган - Класс» и с указанием их частоты: очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10) или редко (≥ 1/1000 до < 1/100).

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции1.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).

Лабораторные исследования:

часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом;
очень часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом);
часто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
нечасто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом);
часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом);
нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом).

1 - Инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются сыпь, крапивница, диареей, эпигастральной дискомфортом, артралгией и головной болью.

Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составляла 184,4 пациенто-рока. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны побочных реакций у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентиамы РА, назофарингит, головная боль, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов составила 163,7 на 100 пациенто-лет. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, которые привели к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6%).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9%) развились инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20,2%) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии - головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часа после инфузии, были подобны инфузионных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требующих прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела < 30 кг, который получал тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

В течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось в 3,7% пациентов.

Тромбоциты

В течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤ 50×103/мкл наблюдалось у 1% пациентов без ассоциированной кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы в ≥3 раза) наблюдалось в 3,7% и в < 1% пациентов соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

В течение стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра® для введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно наблюдалось в 3,4% и 10,4 % пациентов в любое время в течение исследуемого лечения.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг /кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или при переходе на лечение препаратом Актемра® вследствие ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде.

В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентиамы РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась подобной - 306,6 на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной - 11,3 на 100 пациенто-лет. Уведомлены серьезные инфекции были подобны таковым, что наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4% пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16% пациентов группы тоцилизумаба и в 5,4% пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались сыпь, крапивница, диареей, чувством дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, которые требовали отмены тоцилизумаба, были уведомлены в 1 из 112 пациентов (<1%), получавших лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.

Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось во всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и высокую концентрацию тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.

Нейтрофилы. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось у 7% пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа нейтрофилов ниже 1х109/л наблюдалось у 15% пациентов группы тоцилизумаба.

Тромбоциты: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов ≤ 100×103/мкл наблюдалось у 1% пациентов группы тоцилизумаба и у 3% в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 3% пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы ≥ 3 раза) наблюдалось у 5% и 3% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и в 0% пациентов в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 12% и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.

Иммуноглобулин G. В течение терапии снижаются уровни IgG. В разных точках исследования снижение ниже нормальной границы наблюдалось у 15 пациентов.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследования WA18221) в 13,4% и 33,3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) в 13,2% и 27,7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥ 130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

2 года и 6 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 200 мг / 10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий (20 мг / мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, закупоренной пробкой из бутилкаучука, обжатый алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.