5-Фторурацил Эбеве концентрат для раствора для инфузий по 50 мг/мл, 10 мл.

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацила;

другие составляющие: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный или светло-желтый раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C02.

Фторурацил – противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Абсорбция

Наблюдается большая интер-и интравариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80%. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) к гораздо менее токсичному дигидро-5-фторурацилу (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с получением 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет примерно 10%.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 мин и зависит от дозы. Через 3 часа после введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60-80%). Также фторурацил выводится почками в неизмененном виде (7-20%), примерно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Адъювантное или паллиативное лечение:

• прогрессирующего колоректального рака;
• прогрессирующего рака желудка;
• прогрессирующего рака поджелудочной железы;
• прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы;
• прогрессирующие опухоли в области головы и шеи.

• Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из компонентов препарата.
• Значительные отклонения от количества форменных элементов в крови.
• Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
• Кровотечения.
• Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
• Тяжелые инфекционные заболевания (например опоясывающий лишай, ветряная оспа).
• Стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта.
• Псевдомембранозный энтероколит.
• Миелосупрессия.
• Тяжелая диарея.
• Сильное истощение (кахексия).
• Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.
• В период лечения фторурацилом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
• Период беременности или кормления грудью.
• Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил.

У пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызвать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьезные нежелательные эффекты, может показаться скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция (фолиновой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных исходов сообщалось, в частности, в связи с режимом применения в/в болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на м2 поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с фолинатом кальция.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), инферноном или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться при сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усугублять проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повысить уровень концентрации 5-фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности 5-фторурацила.

У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида.

Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамиды. При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфиды, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых.

Гемцитабин может повышать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет немаловажную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратацию.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, что приводит к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение 5-фторурацилом «Эбеве» следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время нее необходимо проводить следующие клинические исследования:

• ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;
• общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;
• анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;
• печеночные пробы;
• установление уровней мочевой кислоты;
• анализ кала на скрытую кровь

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении следующих симптомов: реакции в желудочно-кишечном тракте (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 8000 нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и сердечной системы.

Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций, и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности восстановление терапии не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов следует проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать контактов с людьми, которые получили вакцинацию от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при снижении количества тромбоцитов до уровня ≤ 100 x 109/л, а лейкоцитов < 3 х 109/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 х 109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры по предотвращению развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий коридор безопасности – разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно добиться терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых по предварительным курсам терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. При тяжелых кардиотоксических эффектах лечение фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на участок таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).

При комбинации с метотрексатом для достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часа до приема 5-фторурацила (не наоборот!).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ДПД-ингибиторов, например, энилурацил или противовирусное лекарственное средство соривудин) находятся в группе особо высокого риска развития тяжелых и стойких побочных реакций во время лечения 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести начальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом.

Из-за возможности возникновения анафилактической реакции должны быть обеспечены меры по контролю шока перед применением 5-фторурацила.

5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациентам женского пола не следует беременеть во время терапии с помощью 5-фторурацила и применять эффективные средства контрацепции.

При планировании ребенка после остановки лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Кардиотоксичность

С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход и стрессовую кардиомиопатию (синдром такоцубо) электрокардиографические изменения (включая очень редкие выпадения). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не инъекции болюса. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может являться фактором риска возникновения некоторых побочных реакций для сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. При лечении фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

Из постмаркетингового опыта известно о случаях энцефалопатии (синдром задней обратной энцефалопатии)), (включая гиперамонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность, дезориентация, запятая или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень аммиака сыворотки крови. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови следует принять меры по его снижению.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гиперамонемии и гиперамонемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в разрушении

5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность.

Учитывая это, следует сохранять интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, энилурацила или аналогов.

При необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры.

Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, участвующего в ликвидации фторурацила фермента имеют повышенный риск тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными соединениями гетерозиготной мутации в локусе гена DPYD (например DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/H ), которые могут вызвать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют наивысший риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендованная дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

Показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) повышен риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6–6,3% для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0, 07 до 0,1% для c.1679T>G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что другие редкие вариации могут быть связаны с повышенным риском серьезной токсичности.

Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и где польза от лечения 5-фтурурацилом преобладает над рисками (с учетом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением. дозы в соответствии с токсичностью. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьезной токсичности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, что проверено специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодняшний день неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьезной токсичности дозу можно увеличить при тщательном контроле за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутую аллель может существовать риск возникновения тяжелых нежелательных эффектов.

У пациентов с неопределенным дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся как острая передозировка. При острой токсичности 2–4 степени лечения необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, длительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Синдром лизиса опухоли

Из постмаркетингового опыта известно о случаях синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть проведение профилактических мер (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от вождения и работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Беременность. 5-фторурацил Эбеве нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные меры. Если беременность наступает при лечении, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил наносит потенциально тяжелое повреждение для ребенка в утробе матери, если его применять в период беременности.

Кормление грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Фертильность. Фторурацил может оказать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил Эбеве в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо узнавать из терапевтических протоколов, оказавшихся эффективными в лечении определенной болезни.

Начинать лечение 5-фторурацилом «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная дозировка для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы следует определять в расчете на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определять в расчете на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил "Эбеве" вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам.

Начальная терапия при ежедневном применении:

• как внутривенная (в/в) инфузия 15 мг/кг или 600 мг/м2 в течение 4 часов ежедневно до начала возникновения побочных эффектов.
• как в/в инъекция: медленное в/в (от 2 до 3 мин) введение 12 мг/кг, или 480 мг/м2, на 1, 2 и 3-й день;

Если признаки токсичности не наблюдаются, применять 6 мг/кг или 240 мг/м2 на 5, 7 и 9 день.

Начальная терапия на еженедельной основе:

Медленное введение в/в 15 мг/кг или 600 мг/м2, один раз в неделю.

Поддерживающая терапия.

Как только ремиссия будет достигнута или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении количества лейкоцитов до 3000 – 4000/мкл, тромбоцитов до 80000 – 100000/мкл:

5-10 мг/кг или 200-400 мг/м2 в/в раз в неделю.

Максимальная суточная дозировка не должна превышать 1 г. Все дозы применяются для пациентов с нормальной массой тела, то есть для пациентов с ожирением, асцитом или отеками, необходимо провести коррекцию дозы.

Когда фторурацил сочетается с другими цитостатическими средствами с аналогичным профилем побочных эффектов или лучевой терапией, доза должна быть соответственно уменьшена. В таком случае препарат применяют в форме 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии.

Лечение колоректального рака

При начальном курсе терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разбавлять 300-500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта последующее введение препарата следует отложить до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил Эбеве можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2 поверхности тела) вводить путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый день курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов последующее введение откладывают до снижения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил Эбеве применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил «Эбеве» вводят внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой день курса продолжительностью 28 суток.

5-фторурацил «Эбеве» можно также вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м2 поверхности тела).

Способ ввода

Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путем инфузий или инъекций после разведения в 0,9% растворе хлорида натрия или растворе глюкозы 5%.

Необходимо избегать экстраваскулярного применения.

Специальные инструкции по дозировке

Рекомендуемые дозы следует уменьшить на одну третью или одну вторую в случае кахексии, после серьезного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4000/мкл, тромбоциты < 100000/мкл) и при тяжелом нарушении функции печени и почек.

Почечная или печеночная дисфункция

У больных с нарушением функции почек или печени следует быть осторожным и при необходимости дозу уменьшают.

Особые группы пациентов

При лечении пациентов пожилого возраста корректировать дозы нет необходимости.

Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60°С и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если необходим седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки: тошнота; рвота; диарея; тяжелое воспаление слизистых; образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применять трансфузию лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет нужды. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением для скорейшего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, если необходимо, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать применение сосудорасширяющих средств для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения желудочно-кишечного тракта.

Далее приведены категории частоты нежелательных реакций:

Очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; одиночные <1/10000; частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто инфекции.

Нечасто: лихорадка.

Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммуносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Лейкопения наиболее выражена 9-14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме.

Степень тяжести (степени I-IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (-20-й) день лечения; возврат к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Очень часто гиперурикемия. Неизвестно: лактоацидоз и синдром лизиса опухолей.

Расстройства психики

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головные боли, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Единичные: дисгезия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, обратимую после немедленного прекращения. Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная. Неизвестно: синдром задней обратной энцефалопатии.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушение движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы.

Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке, похожая на стенокардию.

Нечасто аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Единичные: остановка сердца и внезапное сердечное летальное последствие.

Кардиотоксические побочные эффекты предпочтительно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Частота неизвестна: перикардит, брадикардия, стрессовая кардиомиопатия (синдром такоцубо).

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотония.

Редко церебральная, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень частые и могут угрожать жизни.

Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств соответственно).

Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, отторжение некротических масс.

Были сообщения о проктите и диарее тяжелой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени.

Степень тяжести (степень I-IV по классификации Национального Института Рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, являющаяся дозолимитирующим фактором.

Наблюдались редко случаи повреждения клеток печени и частные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом. Неизвестно: кишечный пневматоз.

Гепатобилиарные расстройства

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопеция, медленное заживление ран.

Нечасто: дерматит, изменения кожи (в том числе сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация ввиде полос вблизи вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой платины (паронихия) и онихолиз).

Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, что прогрессирует к покраснению, боли, шелушению и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «Долонно-подошвенный синдром» связан с дисестезией покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения и часто после в/в болюсной инъекции. Неизвестно: кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Неизвестно: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Лабораторные показатели

Единичные: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 oC. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 мл (500 мг) концентрата во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.