Наропін розчин по 7,5 мг/мл в ампулах по 10 мл, 5 шт.

діюча речовина: ропівакаїн; 

1 мл розчину містить ропівакаїну гідрохлориду моногідрату, що відповідає ропівакаїну гідрохлориду 7,5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, 2М розчин натрію гідроксиду та/або 2М розчин хлористоводневої кислоти, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Засоби для місцевої анестезії. Аміди. Код АТХ N01B B09.

Механізм дії

Наропін містить ропівакаїн, чистий енантіомер, який є місцевим анестетиком амідного типу. Ропівакаїн оборотно блокує провідність імпульсів по нервових волокнах, пригнічуючи транспортування іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можливі на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Ропівакаїн має анестезуючий та аналгетичний ефекти. При застосуванні високих доз досягається хірургічна анестезія, тоді як нижчі дози призводять до сенсорної блокади (аналгезії), що супроводжується обмеженою та непрогресуючою моторною блокадою. Тривалість та інтенсивність блокади ропівакаїном не покращується при додаванні адреналіну.

Фармакодинамічні ефекти

Ропівакаїн в умовах in vitro мав менший негативний інотропний ефект, ніж левобупівакаїн та бупівакаїн.

Визначення впливу на серцеву діяльність, проведене in vivo у кількох дослідженнях на тваринах, показало, що ропівакаїн має нижчу токсичність щодо серцевої діяльності, ніж бупівакаїн. Ця різниця була як якісною, так і кількісною.

Ропівакаїн викликає менше розширення комплексу QRS, ніж бупівакаїн, а зміни виникають при більших дозах ропівакаїну та левобупівакаїну, ніж бупівакаїну.

Прямі серцево-судинні ефекти місцевих анестетиків включають уповільнену провідність, негативний інотропізм та зрештою аритмію і зупинку серця. 

У дослідженні на собаках, в якому препарати вводили внутрішньовенно до виникнення серцево-судинного колапсу, реваскуляризація була легшою та більш успішною після застосування ропівакаїну, ніж після застосування левобупівакаїну та бупівакаїну, незважаючи на більш високі концентрації вільного ропівакаїну у плазмі крові. Це свідчить про більш широкий діапазон безпеки ропівакаїну у разі випадкової внутрішньосудинної ін’єкції або при передозуванні.

Чутливість до системних токсичних ефектів ропівакаїну у вагітних овець була не вищою ніж у невагітних. 

Після застосування ропівакаїну здорові добровольці, які отримували внутрішньовенні інфузії, продемонстрували значно менший потенціал токсичності з боку центральної нервової системи та серцево-судинної токсичності, ніж після застосування бупівакаїну. Симптоми з боку ЦНС є подібними у цих препаратів, проте при застосуванні бупівакаїну вони виникають при нижчих дозах та концентраціях у плазмі крові, а також мають більшу тривалість. 

Непрямі серцево-судинні ефекти (артеріальна гіпотензія, брадикардія) можуть розвинутися після епідуральної блокади, залежно від ступеня супутньої симпатичної блокади, що, однак, менш виражено у дітей.

При потраплянні в кровообіг великої кількості препарату швидко розвиваються симптоми з боку центральної нервової та серцево-судинної системи (див. розділ «Передозування»).

Ропівакаїн має хіральний центр та доступний чистий S-(-)-енантіомер. Ропівакаїн є високорозчинною у ліпідах сполукою. Величина рКа ропівакаїну становить 8,1, а коефіцієнт розподілу − 141 (25 °С n-октанол/фосфатний буфер при рН 7,4). Усі метаболіти мають місцевий анестезуючий ефект, але проявляють значно нижчу активність і мають коротшу тривалість дії, ніж ропівакаїн.

Абсорбція

Концентрація ропівакаїну у плазмі крові залежить від дози препарату, типу блокади та васкуляризації у місці ін’єкції. Ропівакаїн демонструє лінійну фармакокінетику, тобто максимальна концентрація у плазмі крові є пропорційною до дози препарату.

Ропівакаїн демонструє повну та двофазну абсорбцію з епідурального простору; період напіввиведення для двох фаз становить приблизно 14 хвилин та 4 години відповідно. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення ропівакаїну та пояснює, чому термінальний період напіввиведення після епідурального застосування є більшим, ніж після внутрішньовенного введення препарату.

Розподіл

Ропівакаїн зв’язується у плазмі крові переважно з α1-кислим глікопротеїном; незв’язана фракція становить приблизно 6 %. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ропівакаїну у рівноважному стані становить 47 літрів. Після тривалої епідуральної інфузії спостерігалося збільшення загальної концентрації ропівакаїну та РРХ (піпеколоксилідид) у плазмі крові, що залежало від післяопераційного збільшення рівнів α1-кислого глікопротеїну. Збільшення концентрації незв’язаного, фармакологічно активного ропівакаїну у плазмі крові було значно меншим, ніж збільшення концентрації загального ропівакаїну у плазмі крові. Середня концентрація незв’язаного РРХ була приблизно у 7−9 разів вищою, ніж середня концентрація незв’язаного ропівакаїну після тривалої епідуральної інфузії тривалістю до 72 годин включно.

Ропівакаїн проникає через плаценту і по відношенню до незв’язаного ропівакаїну між вагітною і плодом досягається рівноважний стан. Ступінь зв’язування з білками плазми крові у плода менший, ніж у вагітної, що призводить до зниження загальної концентрації препарату у плазмі крові у плода.

Метаболізм

Ропівакаїн метаболізується у печінці переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до     3-гідрокси-ропівакаїну (каталізується за участю цитохрому CYP1A2) та шляхом N‑дезалкілування до РРХ (каталізується за участю цитохрому CYP3A4). РРХ є активним метаболітом. Поріг токсичних для ЦНС плазмових концентрацій незв’язаного РРХ у щурів є приблизно у 12 разів вищим, ніж такий поріг для незв’язаного ропівакаїну. РРХ є метаболітом, що має невелике значення після застосування одноразових доз препарату, проте після тривалої епідуральної інфузії він є основним метаболітом.

Виведення

Метаболіти виводяться з сечею. Лише приблизно 1 % одноразової дози ропівакаїну виводиться у незміненому стані. Середнє значення загального плазмового кліренсу ропівакаїну становить близько 440 мл/хв, кліренс незв’язаного ропівакаїну – 8 л/хв, а нирковий кліренс – 1 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить 1,8 години після внутрішньовенного введення препарату, а коефіцієнт проміжної печінкової екстракції становить приблизно 0,4.

Порушена функція нирок незначним чином впливає або не впливає на фармакокінетику ропівакаїну. Нирковий кліренс РРХ має значний зв’язок з кліренсом креатиніну. Відсутність кореляційного зв’язку між експозиціями загальної сполуки та її незв’язаної фракції, що виражається у вигляді AUC, і кліренс креатиніну вказують на те, що загальний кліренс РРХ включає на додаток до екскреції нирками нениркове виведення. Деякі пацієнти з порушеною нирковою функцією можуть проявляти підвищений рівень експозиції РРХ у результаті низького нениркового кліренсу. Оскільки токсичний вплив на ЦНС нижчий для РРХ порівняно з ропівакаїном, клінічні наслідки такого впливу при проведенні короткострокового лікування розглядаються як незначні.

Застосування у педіатричній практиці

Фармакокінетика ропівакаїну базується на аналізі даних об’єднаної популяції групи пацієнтів, які були отримані у ході проведення шести досліджень за участю 192 дітей віком від 0 до 12 років.

У перші роки життя кліренс незв’язаного ропівакаїну та РРХ залежить від маси тіла та віку дитини. Вплив віку інтерпретується з урахуванням дозрівання печінкової функції; кліренс, нормалізований відповідно до маси тіла, досягає максимуму приблизно в 1−3 роки. Кліренс незв’язаного ропівакаїну збільшується з 2,4 л/год/кг у новонароджених і з 3,6 л/год/кг у немовлят віком 1 місяць до приблизно 8−16 л/год/кг для дітей віком від 6 місяців.

Крім того, об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну, нормалізований за масою тіла, збільшується з віком і досягає максимуму у віці 2 роки. Об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну збільшується з 22 л/кг у новонароджених і з 26 л/кг в одномісячних немовлят до 42−66 л/кг у немовлят віком від 6 місяців.

Період напіввиведення ропівакаїну довший: 5−6 годин у новонароджених і одномісячних немовлят в порівнянні з 3 годинами у дітей старшого віку.

Період напіввиведення РРХ ще більший: близько 43 годин у новонароджених і 26 годин у одномісячних немовлят порівняно з 15 годинами у дітей старшого віку.

Залежно від недорозвиненості функції печінки системна експозиція вища у новонароджених і трохи вища у немовлят віком 1−6 місяців у порівнянні з дітьми старшого віку. Рекомендації щодо дозування препарату для проведення тривалої епідуральної інфузії частково компенсуватимуть цю різницю.

Наропін 7,5 мг/мл та 10 мг/мл

• Для дорослих і дітей віком від 12 років для анестезії при хірургічних втручаннях:
  • епідуральна анестезія при хірургічних втручаннях, включаючи кесарів розтин;
  • блокада великих нервів;
  • блокада периферичних нервів.

• Підвищена чутливість до ропівакаїну або будь-якої з допоміжних речовин.
• Підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного типу.
• Загальні протипоказання, пов’язані з епідуральною або реґіонарною анестезією, незалежно від того, який місцевий анестетик застосовується.
• Внутрішньовенна регіонарна анестезія.
• Парацервікальна анестезія в акушерстві.
• Епідуральна анестезія у пацієнтів з гіповолемією.

Ропівакаїн слід з обережністю застосувати разом з лікарськими засобами, що за структурою схожі з місцевими анестетиками, тобто антиаритмічними засобами ІВ класу, такими як лідокаїн і мексилетин, оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними. Одночасне застосування препарату Наропін із загальними анестетиками або опіоїдами може посилювати несприятливі ефекти обох препаратів.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами ІІІ класу (наприклад аміодароном) не проводилися, проте у разі одночасного застосування рекомендується проявляти обережність (див. також розділ «Особливості застосування»).

Цитохром P450 (CYP) lA2 бере участь в утворенні 3-гідрокси-ропівакаїну, основного метаболіту. В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на величину до 77 % при його застосуванні одночасно з флувоксаміном, селективним та сильнодіючим інгібітором CYP1А2. Таким чином, одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів CYP1А2, таких як флувоксамін та еноксацин, з даним препаратом може спричинити метаболічну взаємодію, що у результаті призводить до підвищення концентрації ропівакаїну у плазмі крові. Отже, слід уникати тривалого застосування ропівакаїну пацієнтам, яких одночасно лікують сильнодіючими інгібіторами CYP1А2 (див. також розділ «Особливості застосування»). 

В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на 15 % при його застосуванні одночасно з кетоконазолом, селективним та сильнодіючим інгібітором CYP3A4. Проте пригнічення цього ізоферменту, імовірно, не має клінічного значення.

В умовах in vitro ропівакаїн є конкурентним інгібітором CYP2D6, але малоймовірно, що він пригнічує цей ізофермент при застосуванні препарату у концентраціях, що були досягнуті у плазмі крові в клінічних умовах.

Будь-які дані відсутні. Залежно від дози місцеві анестетики на додаток до прямого анестезуючого ефекту можуть чинити незначний вплив на психічні функції та координацію, навіть при відсутності явного токсичного впливу на ЦНС, а також можуть тимчасово погіршити рухову активність та пильність.

Вагітність

Крім даних про епідуральне введення препарату при застосуванні в акушерській практиці, достатніх даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дані, отримані у ході проведення досліджень на тваринах, не вказують на прямий або опосередкований шкідливий вплив на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи або післяпологовий розвиток. 

Про спінальне введення препарату під час кесаревого розтину не повідомлялося.

Годування груддю. На даний час залишається невідомим, чи проникає ропівакаїн у грудне молоко.

Препарат застосовується у педіатричній практиці.

Токсичність

Після випадкових внутрішньосудинних ін’єкцій при проведенні блокад плечового нервового сплетіння та інших периферичних блокад спостерігалися випадки судом.

Після спінального застосування не очікується розвитку системної токсичності, оскільки в цьому випадку застосовується низька доза препарату. Інтратекальне застосування дуже високої дози препарату може призвести до тотальної спінальної блокади, що у свою чергу призведе до тяжкого пригнічення діяльності серцево-судинної системи та розвитку дихальної недостатності.

Симптоми

Системні токсичні реакції головним чином стосуються центральної нервової системи та серцево-судинної системи. Поява таких реакцій зумовлена високою концентрацією в крові місцевих анестетиків, яка може бути зумовлена випадковим внутрішньосудинним введенням препарату, передозуванням або винятково швидкою абсорбцією з сильно васкуляризованих ділянок (див. також розділ «Особливості застосування»). 

Симптоми з боку ЦНС є схожими для всіх місцевих анестетиків амідного типу, тоді як симптоми з боку серця більшою мірою залежать від типу препарату як кількісно, так і якісно. 

Випадкові внутрішньосудинні ін’єкції місцевих анестетиків можуть спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У разі передозування системна токсичність проявляється пізніше (через 15−60 хвилин після ін’єкції) внаслідок повільнішого збільшення концентрації місцевого анестетика в крові.

Лікування

При виникненні ознак гострої системної токсичності застосування місцевих анестетиків слід негайно припинити, а лікування має бути спрямовано на швидке припинення симптомів з боку ЦНС (судом та пригнічення ЦНС) з метою підтримання доброї вентиляції, оксигенації та кровообігу. Завжди слід забезпечувати подання кисню та у разі потреби проводити штучну вентиляцію легенів. Якщо судоми не припиняються спонтанно через 15−20 секунд, пацієнту слід ввести внутрішньовенно тіопентал натрію у дозі 1−3 мг/кг для забезпечення належної вентиляції легенів або ввести внутрішньовенно діазепам 0,1 мг/кг (діє значно повільніше). Тривалі судоми загрожують диханню пацієнта та оксигенації. Ін’єкція міорелаксанту (наприклад суксаметонію у дозі 1 мг/кг) створює сприятливіші умови для забезпечення вентиляції легенів пацієнта та оксигенації, проте потребує досвіду проведення трахеальної інтубації та штучної вентиляції легень.

При зупинці кровообігу негайно слід розпочати з проведення серцево-легеневої реанімації. Підтримання належного рівня оксигенації, вентиляції легень і кровообігу, а також лікування ацидозу мають важливе значення. 

При пригніченні серцевої функції (падіння артеріального тиску/брадикардії) слід розглянути питання про призначення відповідного лікування з внутрішньовенним введенням рідини, вазопресорного засобу (наприклад, внутрішньовенне введення ефедрину у дозі 5−10 мг, яке можна повторити через 2−3 хвилини) та/або інотропів. 

При зупинці серця досягнення позитивного результату може потребувати тривалих реанімаційних заходів.

При лікуванні симптомів токсичності у дітей слід застосовувати дози, що відповідають їхньому віку та масі тіла.

3 роки. Препарат з відкритого контейнера (100 мл) можна застосовувати протягом 24 годин.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Не заморожувати. Зберігати у місцях, недоступних для дітей. 

Вказівки щодо застосування, поводження при утилізації

Наропін, розчин для ін’єкцій, не містить консервантів та призначений лише для одноразового застосування. Залишки розчину слід утилізувати. Відкритий пакет для інфузій можна застосовувати протягом 24 годин. Невідкриту упаковку не слід піддавати повторному автоклавуванню. Якщо необхідні стерильні із зовнішньої поверхні ампули або пакети для інфузій, слід обирати блістерні упаковки.

Наропін, розчин для ін’єкцій у контейнерах (Polybag®), є хімічно та фізично сумісним з такими препаратами: 

По 10 мл в ампулі, по 1 ампулі в блістері, по 5 блістерів в картонній пачці.

За рецептом.

АстраЗенека АБ.

Форскаргатан 18, Содертал’є, 15185, Швеція.