Форма випуску

Астеллас Фарма, Нідерланди

Програф капсули по 1 мг, 50 шт.

Є в наявності

такролімус

Програф капсули по 0,5 мг, 50 шт.

Програф

Програф капсули по 5 мг, 50 шт.

Київ

Діюча речовина

Торгівельна назва

Категорія

GTIN

Країна виробник

Імпортний

Дозування

Код АТС/ATX

Первинна упаковка

Міжнародне найменування

Температура зберігання

Зберігати цей засіб необхідно лише за кімнатної температури від 5 до 25 &deg;С.

Температура хранения

Термін придатності

Рецептурний відпуск

Препарат відпускається лише за рецептом. При придбанні в аптеці медикаментозного засобу необхідно мати при собі рецепт або витяг з призначенням лікаря на даний препарат, які фармацевт зобов'язаний вимагати у вас для його відпустки. Застосовуватись такі препарати повинні суворо за призначенням лікаря.

Рецептурна відпустка тільки за рецептом

Кількість в упаковці

Код Моріон

Спосіб введення

Упаковка

Виробник

Основні

Алергікам

Положення &laquo;З обережністю&raquo; має на увазі, що цей засіб має деякі ризики для здоров'я у цієї категорії людей. Використовувати цей медикамент можна у разі, якщо користь перевищує можливі ризики і лише після попередньої консультації з лікарем.

Алергікам з обережністю

Діабетикам

Діабетикам з обережністю

Водіям

Водіям з обережністю

Годуючим матерям

Положення &laquo;Заборонено&raquo; передбачає, що користь від застосування цього препарату для цієї категорії людей набагато нижча від можливих ризиків. Використовувати такий препарат не рекомендується, оскільки це може завдати істотної шкоди здоров'ю.

Годуючим матерям заборонено

Кому можна

Основні властивості

Склад

діюча речовина: такролімус;&nbsp; 1 капсула містить такролімусу 1 мг; допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді. Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули білого кольору з написом &laquo;1 mg&raquo; та [f] 617&raquo;, вміст &ndash; порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Імуносупресори. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв&rsquo;язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв&rsquo;язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів. Такролімус &ndash; це високоактивний імуносупресивний препарат, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1&ndash;3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.&nbsp; Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо становить у середньому 20&ndash;25 %. Після перорального застосування лікарського засобу Програф&reg; (0,3 мг/кг/добу) пацієнтам з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації препарату досягалися протягом 3 днів. У дослідженнях за участю здорових добровольців показано, що лікарські засоби Програф&reg; по 0,5 мг, Програф&reg; по 1 мг та Програф&reg; по 5 мг біоеквівалентні при застосуванні їх в еквівалентних дозах. Швидкість та ступінь всмоктування такролімусу вища при прийомі препарату натще. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.&nbsp; У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність лікарського засобу Програф&reg; знижувалася при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації Сmaх (50 %) та збільшення tmaх (173 %) у нерозведеній крові.&nbsp; У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні лікарського засобу Програф&reg; одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2&ndash;12 %) та максимальної концентрації Сmaх (15&ndash;38 %) та збільшення tmaх (38&ndash;80 %) у нерозведеній крові.&nbsp; Виділення жовчі не впливає на абсорбцію лікарського засобу Програф&reg;. Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв&rsquo;язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату. Розподіл Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий. У системному кровотоці такролімус значною мірою зв&rsquo;язується з еритроцитами. Співвідношення &laquo;нерозведена кров/ плазмова концентрація&raquo; становить приблизно 20 : 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв&rsquo;язується (&gt; 98,8 %) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном. Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об&rsquo;єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові у середньому становить 47,6 л. Такролімус &ndash; препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази є вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.&nbsp; Слід взяти до уваги такі фактори, які призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (призводять до підвищення рівня незв&rsquo;язаної фракції такролімусу) чи підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.&nbsp; Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення періоду напіввиведення. Метаболізм&nbsp; Такролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р4503А4. Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику. Встановлено кілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти володіють слабкою або нульовою активністю. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу. Елімінація Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця. Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими &nbsp;імуносупресивними лікарськими засобами.

Протипоказання

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболічні взаємодії Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів, у т.ч. рослинного походження з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу у крові. При одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, та відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу, для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo;, &laquo;Особливості застосування&raquo;). Інгібітори метаболізму Для нижчезазначених речовин клінічно було показано можливість збільшення рівня такролімусу у крові. Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол та ізавуконазол, макролідним антибіотиком еритроміцин, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір), інгібіторами протеази вірусу гепатиту С (наприклад, телапревір, боцепревір і комбінація омбітасвіру та паритапревіру з ритонавіром при застосуванні з дасабувіром або без) чи противірусним засобом для лікування цитомегаловірусної інфекції летермовіром, фармакокінетичним підсилювачем кобіцистатом та інгібіторами тирозинкінази нілотинібом та іматинібом. Одночасне застосування цих речовин може спричинити необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.&nbsp; Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом, нефазодоном і лікарськими засобами, що містять екстракт лимонника китайського (Schisandra sphenanthera).&nbsp; У дослідженнях іn vitro було визначено речовини, які є потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин. Грейпфрутовий сік може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування. Лансопразол і циклоспорин можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.&nbsp; Інші взаємодії, що потенційно збільшують рівень такролімусу в крові Такролімус значною мірою зв&rsquo;язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, що мають високу спорідненість з білками плазми (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби). Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичним лікарським засобом метоклопрамідом, з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом. Індуктори метаболізму На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати: сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові. Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів Такролімус &ndash; відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів. Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo; та &laquo;Особливості застосування&raquo;).&nbsp; Для такролімусу було показано, що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові. Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції. На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом. Дослідження на тваринах показали, що такролімус може зменшити кліренс і збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та феназону. Мікофенолова кислота Слід дотримуватись обережності при переведенні хворих, які одержують комбіновану терапію з циклоспорином (який впливає на ентерогепатичну рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус (у якого цей ефект відсутній), оскільки це може змінити вплив мікофенолової кислоти. Препарати, які впливають на ентерогепатичний цикл мікофенолової кислоти, можуть знизити рівень у плазмі та ефективність мікофенолової кислоти.&nbsp; При переході від циклоспорину до такролімусу або навпаки може бути доцільним терапевтичний моніторинг дії мікофенолової кислоти.&nbsp; Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які мають нефротоксичну або нейротоксичну дію, може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір). Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом. Оскільки лікування такролімусом може бути пов&rsquo;язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже наявної гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo;). Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому вакцинація при лікуванні такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo;).

Особливості застосування

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване застосування невідповідних лікарських форм такролімусу, наприклад форм з негайним вивільненням або пролонгованої дії. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo; і &laquo;Побічні реакції&raquo;). У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії. При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібітори CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин) &ndash; необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.&nbsp; При застосуванні лікарського засобу Програф&reg; слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;). Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo; і &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;). Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;). При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;). Вакцинація Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин. Шлунково-кишкові розлади. У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожує життю чи серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування. При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові. Серцеві захворювання Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко. &nbsp;У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку &nbsp;та тим пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9&ndash;12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Програф&reg; або заміни препарату на інший імунодепресант.&nbsp; Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;). Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення У пацієнтів, які лікувалися засобом Програф&reg;, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна &mdash; Барр (ВЕБ) (див. розділ &laquo;Побічні ефекти&raquo;). Пацієнтам, яких перевели на лікування засобом Програф&reg;, не слід одночасно отримувати антилімфоцити. У ВЕБ-серонегативних дітей віком до 2 років було виявлено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи перед початком лікування засобом Програф&reg; необхідно проводити серологічне дослідження з визначенням капсидного антигену ВЕБ. Протягом лікування обережно контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу Епштейна &mdash; Барр. Позитивна ПЛР ВЕБ може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми. Як і при застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, у зв&rsquo;язку з ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.&nbsp; Ризик виникнення вторинного раку при застосуванні імуносупресивних лікарських засобів невідомий (див. розділ &laquo;Побічні реакції&raquo;). Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії. Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СОЗЕ, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні СОЗЕ необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю одужували після відповідного лікування.&nbsp; Порушення зору У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігали порушення з боку очей, що іноді прогресували до втрати зору. В окремих випадках виникала потреба переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору &mdash; в такому разі рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо потрібно. Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Програф&reg;, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких як нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. &nbsp;Також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад, реактивація гепатитів В та С або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов&rsquo;язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати клінічним настановам. Випадки істинної еритроцитарної аплазії У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов&rsquo;язаних з IEA. Допоміжні речовини Лікарський засіб Програф&reg; містить лактозу (одна капсула 0,5 мг містить 62,85 мг лактози моногідрату, одна капсула 1 мг містить 61,35 мг лактози моногідрату, одна капсула 5 мг містить 123,60 мг лактози моногідрату), тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов&rsquo;язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози. Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул лікарського засобу Програф&reg;, містить соєвий лецитин (0,48% загального складу друкарської фарби). Якщо у пацієнта гіперчутливість до арахісових або соєвих продуктів, слід зважити користь від застосування лікарського засобу Програф&reg; та ризик реакцій гіперчутливості. 1 капсула Прографа (0,5 мг, 1 мг, та 5 мг) містять менше, ніж 1 ммоль натрію (23 мг).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати лікарський засіб Програф&reg; одночасно з алкоголем.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність Відомо, що такролімус проникає через плаценту жінки. На основі наявних обмежених даних стосовно реципієнтів після пересадки органів не виявлено доказів існування підвищеного ризику негативного впливу на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (&lt;37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується. У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності. Фертильність. У щурів відзначалося негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.&nbsp; Період годування груддю Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Програф&reg;, слід припинити годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Діти

Для досягнення потрібних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози, у 1,5&ndash;2 рази вищі, ніж дорослим.

Передозування

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив&rsquo;янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази. На даний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Програф&reg;. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування. З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції

У зв&rsquo;язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно. Більшість побічних реакцій, описаних нижче, оборотні та/або зникають при зниженні дози. При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій порівняно з внутрішньовенним застосуванням. Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (&ge; 1/10); часто (&ge; 1/100 до &lt;1/10); нечасто (&ge; 1/1000 до &lt;1/100); рідко (&ge; 1/10000 до &lt;1/1000), дуже рідко (&lt;1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності. Інфекції та інвазії На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.&nbsp; У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський засіб Програф&reg;, повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.&nbsp; Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені) У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про&nbsp; доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри, асоційовані з вірусом Епштейна &mdash; Барр (ВЕБ). З боку крові та лімфатичної системи Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів. Нечасто: коагулопатії, зміни показників коагуляції і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія. Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, тромботична мікроангіопатія. Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія. З боку імунної системи У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo;). З боку ендокринної системи Рідко: гірсутизм. З боку метаболізму та харчування Дуже часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія. Часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.&nbsp; Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія. З боку психіки Дуже часто: безсоння. Часто: симптоми тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади. Нечасто: психотичний розлад. З боку нервової системи Дуже часто: тремор, головний біль. Часто: судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи. Нечасто: кома, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, паралічі і парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія. Рідко: гіпертонія. Дуже рідко: міастенія. З боку органів зору Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з боку очей. Нечасто: катаракта. Рідко: сліпота. Частота невідома: зорова нейропатія. З боку органів слуху і рівноваги Часто: шум у вухах. Нечасто: зниження слуху. Рідко: нейросенсорна глухота. Дуже рідко: порушення слуху. Кардіальні розлади Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія. Нечасто: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу. Рідко: перикардит. Дуже рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу torsades de pointes. З боку судинної системи&nbsp; Дуже часто: артеріальна гіпертензія. Часто: кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади. Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок. Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення&nbsp; Часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт. Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма. Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: діарея, нудота. Часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспептичні прояви і симптоми, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишкові прояви і симптоми. Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка. Рідко: часткова непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози. З боку гепатобіліарної системи Часто: порушення функції печінки та печінкових ферментів, холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холангіт. Рідко: тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки. Дуже рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки. З боку шкіри та підшкірної тканини Часто: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз. Нечасто: дерматит, світлочутливість. Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла). Дуже рідко: синдром Стівенса &mdash; Джонсона. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Часто: біль у суглобах, судоми м&rsquo;язів, біль у кінцівках, біль у спині. Нечасто: розлади суглобів. Рідко: зменшення рухливості. З боку нирок і сечових органів Дуже часто: порушення функції нирок Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри.&nbsp; Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром. Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит. З боку репродуктивної системи та молочних залоз Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча. Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату Часто: астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,&nbsp; Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла. Рідко: спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітці, зниження рухливості, виразки. Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини. Частота невідома: фебрильна нейтропенія. Травми, отруєння та процедурні ускладнення Часто: первинна дисфункція трансплантата. Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних). Біль у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому. Цей біль, як правило, є двобічним, симетричним, тяжким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов&rsquo;язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу і може реагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

3 роки.&nbsp; Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) &ndash; 1 рік.

Умови зберігання

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 &deg;С.

По 10 капсул у блістері; по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті; по 1 пакету в картонній коробці.

Категорія відпуску

Астеллас Ірланд Ко. Лтд, Ірландія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Кіллорглін, Ко. Керрі, V93 FC86, Ірландія.

Джерело інструкції

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — <a href='http://www.drlz.com.ua/' target='_blank'>Державного реєстру лікарських засобів України</a>.

Не підлягає поверненню та обміну

Згідно законодавства України: Лікарські засоби та вироби медичного призначення належної якості, відпущені з аптек та їх структурних підрозділів, поверненню не підлягають